Способ получения 5или 6-замещенных 9-иод-бензимидазо(2, 1 в)хиназолинонов-12(5 или 6н)

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 9) 111) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ДЕТЕЛЬСТВУ А ВТОРСНОМУ(56) 1.Негегосус 1. С 1 ещ, 1971,ч 8, Р 1, р. 141, 6-ЗАМЕ 1-В) -ХИгетероииксти полуы 1 или 1 у государствА.Суслова л лО 1) О где К - Н бензил, г карбоксили н и 1; ие отношенследуюшИсы до о м ки ессцв роил, кото ивную акти спользованосно ако или о в медицине. го способа по овых ют с выстивностбов и банию раз оким здание нов веществ ук Синтезующих за асс занног кте акциеи соответст ензимидазо(2,1-в или 6 Н) с бромом и хиназолино и иодистым ен на Изобретение относится к органическо к новому спосооу получе-замещенных 9-иодбензи химии,а име ния новых 5 И) СН, низший ал роксиалкил, цикарбоксиалкил рые проявляют вность, что мо кил-С -С2аналкил,Фенацилиммуносупжет бытьель - . соучения н(57) Изобретение касаетсяических веществ, в частичения соединений общей Фтрием при молярном со- :1 в водной среде с поячением реакционной масчивания и нейтрализацикарбонатом натрияНовые вещества получавыходом (97-98 И) с акподавлению мицелия грий, а также по подавлеболезней. 3 табл. дазоло(2,1-в) хиназолинонов(или 6 Н) общей Формулы(дп) 1 В 0 35 где К " Н, СНу низший алкил С -Сг 4 фбензил, гидроксиалкил, цианалкил,карбокси-, карбалкоксиалкилйенацил9 9ароип.Производные 6(5 Н)-бензимидазо 5(2,1-в)хиназолинонаявляются новым классом имуносупрессивных средстви могут найти применение в фармакологии, а также в качестве полупродук - 10тов в синтезе новых лекарственныхпрепаратов или фунгицидов,Ф где 11 - П СП, низшии алкил С С бензпл, гидроксиалкил, цианалкил карбокси- и карбалкоксиалкил, фенацил, ароил,. в водной среде действуют бромом и эквивалентным количеством иод 1 стого натрия или калия с последующим кипячением реакционной смеси до обесцвечивания и нейтрализации основанием, таким как карбонат натрия или аммиак, 30П р и м е р 1, Получение 9-иод бензимидазо(2,1-в)хиназолинонадействием иодистого калия или натрия после окончания добавления брома, 2,35 г (0,01 моль) бензимидазо (2,1-в)хиназолинонасуспендируют в растворе 1,66 г (0,01 моль) иодида калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодида натрия) в 50 мл воды и при тщательном перемешивании по каплям прибавляют 3,2 г (0,02 моль) брома. Наблюдается образование бурого периодида, Доводят водную суспензию периодида до кипения и кипятят до обесцвечивания кристаллов периодида (5-15 мин), Охлаж дают, нейтрализуют 103-ным раствором соды или концентрированным аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровываВыход 3,54 г (98,27), т.пл347- 348 С,(из ДНА)Анализ и данные ИК-спектра приведены в табл. 1, Приведенные в табл.1 соединения 1 б-о получены аналогично,П р и м е р 2. Действие иодистого калия или натрия на бензимидазо(2,1- в)хиназолинонбез действия брома.а). 1,бб,г (0,01 моль) иодистого калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодистоЦель изобретения - разработка нового способа получения новых 5- или 6-замещенных 9-иод-бензимидазо- (2,1-в)хиназолинонов(5 или 6 Н), обладающих ценными свойствами. Поставленная цель достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что на 5 или 6-замещенные бензимидазо(2,1-в)хиназолиноны(5 или 6 Н) общей формулы го натрия) растворяют в 5 мл воды и вносят 2,35 г (0,01 м) бензимидазо- (2.1-в)хиназолинона(6 Н) нагревают до кипения и кипятят 15 мин, Образова " ние бурого иона иодония не наблюдается. Охлаждают, отфильтровывают исходный бензимидазо(2, 1-в)хиназолинон(бН) (2,33 г),б). Действие иода на бензимидазо (2,1-в) хиназолинонбез действия брома.1,66 г (0,01 моль) иодистого калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодистого натрия) растворяют в 5 мп воды и добавляют 0,8 г (0,005 моль) брома. Дают отстояться образующемуся темному осадку иода (5-10 мин) и при перемешивании вносят 2,35 г (0,01 моль) бензимидазо(2,1-в)хиназолинона(бП). Образование бурого иона иодония "пербромида" не наблюдается. В воде суспендирован иод и бензимидазо(2,1-в)хиназолинон(6 Н). Нагревают до кипения и кипятят 15 мин, Ле- тят фиолетовые пары иода; реакционная смесь не обесцвечивается. Охлаждают, отфильтровывают смесь иода и бензимидазо(2,1-в)хиназолинона. Исходный продукт (11) выделяют раскристаллизацией из ДФьА. Проба Бельштейна и элементный анализ показывают, что иод не вошел в молекулу, .Выход бензимидазо(2,1-н)хиназолинона(бП) 2,3 г.П р и м е р 3. Получение 9-иодб-метилбензимидазо(2,1-в)хинозолин-она встречным синтезом.а). Получение 9-иодбензимидазо- (2,1-в)хиназолин-она.(0,01 моль) антраниловой кислотысплавляют при 140-160 С в течение2 ч до полного прекращения выделения80. Охлаждают, отфильтровывают инейтрализуют аммиаком. Бесцветные кристаллы,Выход 2,18 г (60,47), т.пл. 347348 С (из ДМФА).Найдено, Е: С 46,4 Н; 2,3 3 35,2;И 1,7С 4 НВЗ 2130Вычислено, Е: С 46,5; Н 2,2;3 35,2; И 11,6,б), Метилирование 9-иодбензимидазо(2,1-в)хинаэолинонав условияхмежфазного катализа,3,61 г (О,01 моль) 9-иодбенэимидазо(2,1-в)хиназолинонавносятв раствор 3 г ИаОН в 3 мл воды ипри тщательном перемешивании добавляют 10 мл ацетона и 2,13 г(0,015 моль) иодистого метила, Перемешивают при комнатной температуредо исчезновения зеленой окраски меэомерного иона (1 ч), Разбавляютдвойным объемом холодной воды ифильтруют. Получают бесцветные кристаллы 9-иод-метилбензимидаэо(2,1-в)хиназолинона,Выход 3,3 г (87,67), т,пл, 251252 С (из ДМФА).Найдено, Е: С 48,1; Н 2,6;1 33,9 21 11,1С,Н(21,0Вычислено, .".С 48,0; Н 2,7;1 33,9; Х 11,2.П р и м е р 4. 6-(1,2-дииод-Зпролил) бензимидаэо (2, 1-в) хиназолин 12-он. 2,75 г (0,01 моль) 5-аллилбензимидазо (2, 1-в) хиназолинона суспендируют в растворе 3,32 г(0,02 моль) иодистого калия в 50 млводы и при тщательном перемешиванииприбавляют по каплям 1,6 г (0,01 моль)брома, Бурый раствор нагревают на водяной бане до 40-60 ОС и выдерживаютпри этой температуре до полного обесцвечивания (5-10 мин). Охлаждают,Бесцветные кристаллы отфильтровывают. Выход 4, 55 г (86, 1 Е), т. пл. 199200 С (из ОМФАУ),Найдено, 7: С 38,49; Н 2,48;1 48,12; М 7,86,Вычислено, 7: С 38,56, Н 2,46;1 48,01; М 7,94.1820 6 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 5. Получение 5-метил 9-иодбензимидазо(2,1-в)хинаэолино"на.а). Действием иодистого калия илинатрия на пербромид.2,49 г (0,01 моль) 5-метилбенэимидазо(2,1-в)хинаэолинонасуспендируют в 40 мл воды и при тщательномперемешивании по каплям прибавляют3,2 г (0,02 моль) брома, К образующемуся оранжевому пербромиду прибавляютраствор 1,66 г (0,01 моль) иодидакалия или 1,5 г (0,01 моль) иодиданатрия в 10 мл воды. Наблюдается переход оранжевого пербромида в бурый"периодид". Нагревают водную суспензию образовавшегося периодида до температуры кипения и кипятят до обесцвечивания кристаллов (5-15 мин), Охлаждают, нейтрализуют содой или аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровывают, Выход 3,67 г (97,9 Х), т,пл.253-254 С (из ДМФА).б), Действие брома на суспензию5-метилбензимидазо(2,1-в)хиназолинонав водном растворе иодистогокалия или натрия, 2,49 г (0,01 моль)5-метилбензимидазо(2,1-в)хиназолинонасуспендируют в растворе 1,66 г(0,01 моль) иодида натрия) в 50 млводы и при тщательном перемешиваниипо каплям прибавляют 3,2 г (0,02 моль)брома, Наблюдается образование бурого периодида, Доводят водную суспензию периодида до кипения и кипятятдо обесцвечивания кристаллов периодида (5-15 мин)Охлаждают, нейтрализуют 107,-ным раствором соды иликонцентрированным аммиаком и бесцветные кристалль 1 отфильтровывают.Выход 3,67 г (97,97.), т.пл, 253254 И (из ЛЧФА).Айалиэ и данные ИК-спектра приведены в табл, 2.Приведенные в табл. 2 соединения1 б-о получены аналогично,П р и м е р 6, Действие иодистого калия или натрия на бензимидаэолв отсутствие брома,1,66 г (0,01 моль) иодистого калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодистого натрия) растворяют в 5 мл воды нвносят 2,49 г (0,01 моль) 5-метилбензиМидазо(2,1-в)хинаэолинона(5 Н)нагревают до кипения и кипятят 15 мин,Образование бурого иона иодония не наблюдается, Охлаждают, отфильтровыва40 16418ют исходный 5-метилбензимидазо(2,1-в)хиназолинон(5 Н) (2,33 г).б). Действие иода на бензимидазолв отсутствии брома.1,66 г (0,01 моль) иодистого,калия5(или 1,5 г (0,01 моль) иодистого натрия) растворяют в 5 мл воды и добавляют 0,8 г (0,005 моль) брома. Даютотстояться образующемуся темному осадку иода (5-10 мин) и при перемешивании вносят 2,49 г (0,01 моль) 5-метилбенэимидазо(2,1-в)хиназолинона(5 Н). Образование бурого иона иодония "пербромида" не наблюдается,В воде суспендирован иод и 5-метилбензимидаэо(2,1"в)хиназолинон(5 Н),Нагревают до кипения и кипятят 15 мин.Летят фиолетовые пары иода: реакционная смесь не обесцвечивается.Охлаж 20дают, отфильтровывают смесь иодаи 5-метилбенэимидазо(2,1-в)хиназолинона(5 Н). Исходный продукт (1)выделяют раскристаллизацией из Д 1 ФА,Проба Бельштейна и элементный анализ 25показывают, что иод не вошел в молекулу 0Выход 5-метилбензимидазо (2, 1-в) -хиназолинона(5) 2,7 г.П р и м е р 7. Получение 9-иод 5-метилбензимидаэо(2,1-в)хиназолинонавстречным синтезом,а). Получение 9-иодбензимидазо(2,1-в)хинаэолинона.3,25 г (0,01 моль) 5/6-иодбензимидазол-сульфокислоты и 1,37 г(0,01 моль) антраниловой кислотысплавляют при 140-160 С в течение2 ч до полного прекращения выделения БО. Охлаждают, обрабатывают20 мл 10%-нои НС 1, гидрохлорид отфильтровывают и нейтрализуют аммиаком. Бесцветные. кристаллы,Выход 2,18 г (60,4%), т,пл. 347348 оС (иэ ЛИФА),Найдено, %: С 46,4; Н 2,3; 1 35,2;45И 11,7.С 14 Н 8114 зОВычислено, ,: С 46,5; Н 2,2;1 35.ф 2 ю В 116б), Иетилирование 9-иодбензимидаэо(2, 1-в)хиназолин-она в нейтральной среде.3,61 г (0,01 моль) 9-иодбензими-дазо(2, 1-в)хиназолинонаи 1,42 г(0,01 моль) иодистого метила в 10 мл 55ДЕФА кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают, выпав .ший гидроиодид отФильтровывают и ней 20трализуют аммиаком. Бесцветные кристаллы 9 иод-метилбензимидазо(2,1 в)хинаэолинона,Выход 3,04 г (81,3%), т.пл. 253254 С (из ДЕФА).Найдено, Жф С 47,8; Н 2,7;1 33,8 И 11,3.С 15.Й (О 30Вычислено, Еф С 48,0; Н 2,7;1 33,9; И 11,2.П р и м е р 8. 5-(1,2-дииод"3 пропил)бензимидазо,2,1-в)хиназолин 12-он,2,75 г (0,01 моль) 5-аллилбензимида.зо(2,1-в)хиназолинонасуспендируют в растворе 3,32 г (0,02 моль)иодистого калия в 50 мл воды и притщательном перемешивании прибавляютпо каплям 1,6 г (0,01 моль) брома,Бурый раствор нагревают на водянойбане до 40-60 С и выдерживают приоэтой температуре до полного обесцвечивания (5-10 мин). Охлаждают. Бесцветные кристаллы отфильтровывают.Вьгход 4,59 г (86,7%), т,пл, 203204 С (из ДЕФА).Найдено, %С 38,60; Н 2,5 1;1 47,92; М 7,16,С 7 НВ 1 гИзОВычислено, Ут С 38,56; Н 2,46,1 48,01, И 7,94,Физико-химические свойства новыхсоединений приведены в таблицах 1и 2 фунгицидная активность - в табл,З,Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать с высокимвыходом (97-98%) неописанные ранее5 или 6-замешенные 9-иодбензимидазо(2,1-в)хиназолиноны,Формула изобретенияСпособ получения 5- или 6-замешенных 9-иод-бензимидазо(2,1-в)-хиназолинонов(5 или 6) общей фомрулы (1) или (11)0Я илий Я1:21 молярных. 7. в водной среде споследующим кипячением реакционноймассы до обесцвечивания и нейтрализации основанием, таким как карбонатнатрия или аммиак. где К имеет указанные значения,подвергают обработке бромом и иодистым калием или натрием при соотношении соединения (111) или (137) - бром -иодлютый калий или натрий, равном Таблица 1 6"Замещеиньи -9-иолбеиэимипээо-(7.1-о)хииаэолииоиы(ВН) ОЬПо сунмарному содеряпиню галогенов найдено ЭВ,0, вычислею 38,33,3(сПо суннарному содеряаиню галогеиок найдено 34 э 95 э вычислено 35,027. т и б л и и а 2 5-Заметезные"олпеэнлазо-(2 э 1-в)хинаэолзозы(5 Н)о2,9 3,4 3,6 3,9 3,3 3,10 2,80 2,31 2,24 2,68 295 2,56 2,28 2,71 306 253-254 228"229 364"165 168-169 186-387 220-221 199-200 286-287 276-277 238-239 190-19 198-199196-397 220-221 271-273 сп,Сеп 5СЬ 17С 4 неСнс,наСН еСООСеиасп,соосн,сиасооиспасисн,сп,сиС 31 аСОСьп 5СОСЬП б0 С(СьН 4 СОси еспесоопсн сн сони 1 О, 0 14,О 9 13,56 8,70 9,10 3,01 12,92 Ленные по сунмарнону содеряанию галогено 1 а 1 б 1 в г 1 д 1 е 3 щ 1 э 1 и к 1 л 1 н н 1 о 1 п 1 в 1 б в 1 г 1 д 1 е 1 в 1 э 1 и 1 к л 1 н 1 н 1 о 1 п исп,СИ 5СэнтСП тсс 315сп,сп,оиСн СООСН 3СП,СООси,сиО-С 10614 СОС 31 ас 13 ксСП ГОСЬИ 5СОС,И 5си соос и С 5 С(б7 сщ Стэ С, с С 4 Са Ста Сза П 573 ОИ Н 3 Ои п,оН 4 130Н,Ь ТИ,ОН 413330Нзэ 1 ьосП,т ТпэоэПо ТИ 30 Э3 ь 433, 1 С 133 оаНСч о13,4 350 аНи,о,И 4 3 эпэ Сап, ТП ОСНан 3,ОСпи 1 МЬОСеиЬТИЬОС Э Н,4 ИЭОС, И 54 ТИ,О,Стп щЭИ,ОвС И ПЬОЬСь Н е 1 НЬОС Им и 40С азН 41 И ь 35Са,и;а П 14 ОеСаэиэТС 1 паоас тн аТиво 5С Н ЬЗН 409 46 эЗ 47,0 49 з 50,3 51,5 55,7 47,38 47 з 15 45,85 48,08 50,50 45 з 2755,15 54,12 48,39 47,7 49,2 50,4 51,8 55,6з 47 э 545,СО 40,07 49,25 55,13 54,23 50,41 47,18 47 эфо 2,3 Эзо 3,4 3,6 4,0 3,3 2,91 2,75 2,36 2,23 2,15 2,68 2,94 2,60 3,16 35,0 33,6 32,4 31,2 30,3 279 31,40 29, ЭО ЗО,Э 4 1 5 26,60 27,35 28,34 11,7 11,3 11,0 10,5 30,2 9,6 10,4 1 9,75 10,11 14, 06 8,47 9,06 8,70 9,05 9,38 46,5 48,0 49,4 50,6 51,8 55,9 47,41 47,1 45,82 48,00 50,45 45,ЭЭ 55,1 54,19 4 ВЭ 2 35,2ЗЭ,932 э 731,530,528,231,3629, ЭЗ30,3331,75Ь26, 5127,3128,41 33,9 32,7 Э 1,5 30,5 28,2 28,41 29,33 ЗО,Э 31.75 30,68 26,51 27,33 32,5 29,33 29,40 97,9 98,0 98,0 97,8 98,5 96,3 96,1 97,2 98,4 97,8 97 э 97,5 97,6 97,3 98,0 168 7 1685 1680 3683 3685 3679 1680168 2 168 7 3686 1684 1678 1600 1681 16762 1641820 Таблица 3 фунгицидная активность производных бензимидазо(2,1-в)хинозолин(6 Н)-онаОСГлЫ ИВ Подавление мицелия Подавление развигрибов и бактерий, тия болезней,7 7 Соединение Пример ФИТО Сер,ТОМ ин,б,ХАНТ ГБЯ МАЕЛ МОИ 1 а 1 б 1 в 1 г 1 е Составитель Г, ЖуковаТехред Л,сердюкова Корректор М, Демчик Редактор М. Недолуженко Заказ 1123 Тираж 240 ПодписноеВЕ ИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,301 1 2 3 5 6 7 8 9 10 НСН,С Н,- СНсбН СНСН =СИ Е 1СнзС,ИСИясбИ 5 сн СИ=СИ Н 14 Е 1 7 Н 0 Н 21 Н 40 Л 25 Л 17 Л 10 Л 25 Л 48 0 12 25 38 0 21 30 33 39 10 0 0 28 79 0 33 12 50 80 7 33 60 33 0 33 45 61 65 12 38