Полиуретанмочевиноацилсемикарбазиды для изготовления аллоимплантатов временного действия

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 995501 8 12 ОО 6 СО ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛ МОЧЕВИНОАЦИЛС ЛЯ ИЗГОТОЗЛЕНИ ОВ ВРЕМЕННОГ(71) Институт оргинской ССР(72) Д.В,ВасилТ.Э.Липатова М 37-38ической химии АН Укр илсемикарба вино енко, Г.А.Пхэка й Н й Н СО й Н-Вг-й Н СО-О-ВСО-СН-,СН 2 ОСОСНз.а С з -ЧНСОйНСН 2 С 6 Н 5 Яг=-С 6 Н 4-С 4"ОЬ ля изготовления аллоимплантатов временого действия. О(54) ПОЛИУРЕТАНО МИКАРбАЗИДЫ Д АЛЛОИМПЛАНТА ДЕЙСТВИЯ (57) Полиуретаномо аиды общей ФормулИзобретение относится к химии полимеров, а именно к полиуретаномочевиноэцилсемикэрбазидам, Эти полимеры используют в экспериментальной биологии и реконструктивной хирургии в качестве материалов для изготовления аллоплантатов временного действия, предназначенных для замещения дефектов органов и тканей,Известны сегментированные полиуретаны для изготовления аллоимплантвтов временного действия, содержащие в основной цепи остатки аминокислот и дипептидов, гексаметилендиизоцианата, э также форполимера на основе полиокситетраметиленгликоля.Недостаток этих полимеров - невысокие механические характеристики, Так, полимерные пленки, изготовленные из этих полимеров, имеют прочность нэ разрыв (1,46-8,63) х 10 Н/м и относительную деформацию 75-98%Целью изобретения является создание новых полиуретанов для изготовления аллоимплантатов временного действия с повышенными механическими характеристиками, а также расширение ассортимента биодеструктивных полимеров,Поставленная цель достигается новой химической структурой общей Формулы,СНг СНгСН СнгОН СнгОСОСН СНгснцОН-СНСОННСН", -СНСО-МН-СН - , -СН-СО-Н-СН -В .СНг СН Снгснг Снгсн СнгСН .СнгОСОСн -СН-СОЙНСН - , -СН-СОЯНСНСОНСНг гСн,с,н, СНъ СНгсН 5Й 2 = -С 6 Н 4-СН 2-С 6 Н 4 (-СН 2 )6йз= ЯСН 2)4-0 )г 4 .ЦСН 2)4-О+.Полиуретаномочевиноацилсемикарбазиды получают реакцией гидроксилсодержащих соединений (полиокситетраметиленгликоля, мол,м. 1000 и полиокситетраметиленгликоля, мол.м,1500) и диизоцианатов (гексаметилендиизоцианата и дифенилметэндиизоциэната) с последующим введением удлинителя цепи - гидразида аминокислоты, гидразида дипептидэ или гидразида трипептида в растворе диметилформамида при эквимолекулярном соотношении реагентов при 20 - 25 ОС. Полученный раствор полимера выливают в воду, выделившийся полимер отфильтровывают, многократно промывают водой и высушивают.Полимеры представляют собой белые хлопьевидные или порошкообрэзные вещества, растворимые в диметилформамиде, гексаметилфосфамиде, диметилсульфокси- де, а также в смесях названных растворителей с диоксаном или этилацетатом. взятых в 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 соотношении 1:1, пиридине и м-крезоле, в воде данные соединения набухают от 4 до 12 вес о П р и м е р 1, 0,80 г (0,0030 моль) дибромгидрата гидразида 3 -аленина растворяют в 20 мл свежеперегнанного диметилформамида и добавлягот к полученному раствору 0,84 мл (0,0060 моль) триэтиламина, Через 15 мин выпавший бромгидрат триэтиламина отфильтровывают и промывают 10 мл диметилформамида, Полученный раствор гидразида -аланина ггрибавлягот по каплям в течение 30 мин при перемешивэнии к раствору 4,50 г (О,ООЗО моль) форполимера на основе полиокситетраметиленгликоля (мол.м, 1000) и дифенилметандиизоцианата в 30 мл диметилформамида при 25 С,Полученный таким образом реакционный раствор оставляют на 12 ч. Затем при непрерывном перемешивании его выливают в 0,6 л холодной воды.Целевой продукт выпадает в осадок в виде крупных белых хлопьев, Выпавший в осадок целевой продукт отфильтровывают, после чего промывают водой от отсутствия запаха диметилформамида и высушивают до постоянного веса при температуре 40 С. Выход целевого продукта составляет 4,4 г (91,5%).П р и и е р 2. Полиуретаномочевиноацилсемикарбазид получают по примеру 1 из 6,60 г (0,0193 моль) дибоомгидрата гидразида 3 -фенилаланина, 5,36 мл (0,0386 моль) тризтиламина и 28,95 г (0,0193 моль) форполимера на основе полиокситетраметиленгликоля (мол,м. 1000) и дифенилметандиизоеианата в 175 мл диметилформамида, Выход 29,5 г (91.0).П р и м е р 3, Полиуретаномочевиноацилсемикарбазид получают по примеру 1 из 2,0 г(0,0071 моль) дибромгидрата гидразида (:серина, 1,98 мл (0,0142 моль) триэтиламина и 10,65 г (0,0071 моль) форполимера,на основе полиокситетраметиленгликоля (мол.м, 1000) и дефинилметандиизоцианата в 70 мл диметилформамида, Выход 10,8 г (93,9%).П р и м е р 4, Полиуретаномочевинаацилсемикарбазид получают по примеру 1 из 3,24 г (0,010 моль) дибромгидрата гидразида 0-ацетил-г -серина, 2,78 мл (0,020 моль) триэтиламина и 15,0 г(0,010 моль) форполимера на основе полиокситетраметиленгликоля мол.м. 1000) и дифенилметандиизоцианэта в 130 мл диметилформамида. Выход 16,7 г (96,3%),П р и и е р 5. Полиуретаномогевиноацилсемикарбазид получают по п римеру 1 из 3,57 г (0,0100 моль) дибромгидрата гидразида :тироэина, 2,78 мл (0,0200 моль) триэти- П р и м е р 12. Полиуретаномочевиноаламина и 15,0 г (0.0100 моль) форполимера цилсемикарбаэид получают по примеру 1 иэ на основе полиокситетраметиленгликоля 1,65 г (0,0035 моль) дибромгидрата гидрази(мол.м. 1000) идифенилметандииэоцианата да :фенилаланил-ацил-:серина, 0,97 мл в 150 мл диметилформамида, Выход 16,2 г 5 (0,0070 моль) триэтиламина и 6,43 г (0,0035 (95,6 6). моль) форполимера на основе полиокситетП р и м е р 6. Полиуретаномочевиноа- раметиленгликоля (мол.м, 1500) и гексамецилсемикарбазидполучаютпопримеру 1 из тилендииэоцианата в 100 мл 1,0 г(0,0029 моль) дибромгидрата гидраэида диметилформамида. Выход 1,5 г (95,6 Я 1:аланилаланина, 0,80 мл (0,0058 моль) 10 П р и м е р 13 Полиуретаномочевиноатриэтиламина и 4,34 г (0,0029 моль) форпо- цилсемикарбазид получают по примеру 1 из лимера на основе полиокситетраметилен,65 г(0,0035 моль) дибромгидрата гидразигликоля (мол.м. 1000) и да -фенилаланил-ацил:серина, 0,97:мл дифенилметандиизоцианата в 55 мл диме- (0,0070 моль) триэтиламина и 6,43 г (О;0035 тилформамида. Выход 4,4 г (90,6). 15 моль) форполимера на основе полиокситетП р и м е р 7. Полиуретаномочевиноа- раметиленгликоля (мол,м, 1500) и гексамецилсемикарбазид получают по примеру 1 из тилендиизоцианата в. 70 мл 7,0 г(0,0143 моль) дибромгидрата гидразида диметилформамида. Выход 6,9 г (92,6).1:фенилаланил Е-фенилаланина, 3,98 мл П р и м е р 14. Полиуретаномочевиноа (0,286 моль) триэтиламина и 21,47 г (0,0143 20 цилсемикарбазид получают по примеру 1 из моль) форполимера на основе полиокситет,00 г(0,0021 моль) дибромгидрата гидразираметиленгликоля (мол,м, 1000) и дифенил- да :аланилфенилаланил-глицина, 0,59 метандиизоцианата в 150 мл мл (0,0042 моль) триэтиламина и 3,92 г диметилформамида. Выход 13,7 г (90,7). (0,0021 моль) форполимера на основе,полиП р и м е р 8. Полиуретанамочевиноа окситетраметиленгликоля (мол.м. 1500) и цилсемикарбазид получают по примеру 1 из: гексаметилендиизоцианата в .50 мл диме,35 г(0,0050 моль) дибромгидрата гидрази- тилформамида. Выход 4,2 г(91,3), да :фенилаланил-О-ацетил.-серинв, 1,39 П р и м е р 15. Полиуретаномочевиноамл (0,0100 моль) триэтиламина и 7.50 г цилсемикарбазид получают по примеру 1 иэ (0,0050 моль) форполимера на основе поли 2,35 г(0,0050 моль) дибромгидрата гидразиокситетраметиленгликоля (мол,м, 1000) и да-аланил-:фенилаланилглицина,1,39 мл дифенилметандиизоцианата в 80 мл диме-. (0,0100 моль) триэтиламина и 6,68 г (0,0050 тилформамида, Выход 8,9 г (98,5,6).: моль) форполимера на основе полиоксиП р и м е р 9. Полиуретаномочевиноа- . тетраметилейгликоля (мол,м. 1000) и гексацилсемикарбазидполучаютпопримеру 1 из 35 метилендиизоцианата в 70 мл 2,50 г(0,0063 моль) дибромгидрата гидрази- диметилформамида. Выход 8,2 г(99,3 Я да :фенилаланилглицина, 1,74 г (0,0126 Физико-химические свойства полиме" моль) триэтиламина и 9,422 г (0,0063 моль) . ров приведены. в табл. 1, Для определения форполимера на основе политетраметилен- прочности на разрыв (напряжения), относигликоля (мол.м, 1000) и дифенилметандии тельной деформации и модуля упругости зоцианата в 65 мл диметилформамида. полимерные пленки размером ЗОх 4 хО,З мм Выход 10,5 г (96,04), подвергают механическим исщатаииям наП р и м е р 10. Полиуретаномочевино- разрывной полуавтоматической мащине со ацилсемикарбазид получают по примеру 1 . скоростью разрыва 10 мм/мин. Данные меиз 2,00 г(0,0048 моль) дибромгидрата гидра ханических испытаний сведены в табл. 2. зида 1:аланил:фенилаланил-глицина, 1,32 Полимерные пленки получают из 20- мл (0,0096 моль) триэтиламина и 7,16.г ных растворов полиуретаномочевиноацил- (0,0048 моль) форполимера на основе поли- семикарбазидов в диметилформамиде на окситетраметиленгликоля (мол,м. 1000) и полированной фторопластовой подложке дифенилметандииэоцианата в 85 мл диме-.50 путем упаривания растворителя при 40- тилформамида. Выход 8,0 г(92,8, . 60 С и остаточном давлении 6-10 (гектопаП р и м е р 11. Полиуретаномочевино- скалей) в течение 6-8 ч.ацилсемикарбазид получают по примеру 1 . Образцы полимеров - пленки размером иэ 2,37 г(0,0069 моль) дибромгидрата гидра-20 х 10 х 0,8 мм имплантируют подкожно крозида Е.-фенилаланина, 2,93 мл (0,0138 55 ликам. Образцы исследуют спустя 1 неделю, моль) триэтиламина и 12,74 г (0,0069 моля) 2 недели, 1 месяц и 3 месяца после операфорполимера на основе полиокситетраме-. ции. Прилежащие к полимерным имплантатиленгликоля (мол,м, 1500) и гексаметилен- циям ткани вырезают и определяют диизоцианата в 35 мл диметилформамидэ, морфологическую реакцию тканей на данВыход 13,3 г (95,1;4), ные полимерные образцы. Она проявляется995501 таблиеа 1 Физико-химические свойства полиуретаномочевиноацилсемикарбазилов тного ан 8 ат ал в умеренно выраженном асептическом вос,- палении, которое обычно затухает через 2 недели - 1 месяц после операции, Это указывает на то, что исследуемые полимерные имплантаты не обладают гистотоксическим действием.Характеристическая вязкость полимерных образцов. подвергнутых имплантации кроликам, снижается на 30-50 от исходного значения в зависимости от срока нахождения аллоимплантата в организме животного и от содержания в основной цепи полимера аминокислот и пептидов, Одновременно происходит снижение механических показателей,Биодеструкция соединений в организме животных подтверждается также резуль. татами изучения морфологии полимеров методом электронной микроскопии. ИК" . спектральный анализ показывает, что при воздеит.ливии на полимеры, содержащие в основной цепи звенья ди и трипептидов, водных растворов протеолитических ферментов происходит снижение относитель ной интенсивности полос карбонильногопоглощения в области 1640-1660 см, что соответствует разрушению пептидной связи.При воздействии на полимеры организ ма жиВотных в 1 К-спектрах наблюдаетсяснижение относительной интенсивности полос карбонильного поглощения 1610- 1620 см, 1 640-1660 см и 1705-1720 см, что соответствует разрушению семикарба зидной, пептидной и уретановой связей.Таким образом, полиуретаномочеаиносемикарбаэиды обладают улучшенными механическими характеристиками и пригодны для изготовления аллоимплантатов времен ного действия.10 995501 Таблица 2 Данные механических испытаний предлагаемых полиуретаномочевиноацилсемикарбааидовоставительехред М. М Редак ентал знецо Тираж ПНПО "Поиск" Роспатента 3035. Москва, Ж-ЗБ, Раущская н Заказ 3 исно