Способ получения замещенных пирроло-(2, 3)-индазолов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соеэ СоветскихСоциалистическихРеспублик(51)М, Кл,2 С 07 О 487/04 Государствениый коюит СССР ио делаю изобретенийоткрыти(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛО- (2, 3-ц) -ИНДАЗОЛОВ л Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эамещенных пирроло-(2,3-с)-индазолов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в Фармацевтической проьыаленности. В патентной литературе известен способ получения замешенных пярроло- -(2,3-д)-индазолов нагреванием производных 1-бензил-ацил(или циан)- -4-оксо,5,6,7-тетрагидроиндолов с гидраэином, дегидрированием образующихся 4,5-дигидропирроло-(2, 3-д)- "индаэолов при кипячении в кумоле в присутствии катализатора - палладия на угле, последующим дебензилированием продукта при взаимодействии с амидом натрия в жидком аммиа" ке и (или) ацилированием(13,Нддостатками существующего способа получения эамещенных пирроло- "(2,3-д)-индазолов являются трудная доступность исходных 4-оксо,5,6,7- тетрагидроиндолов, применение паладия в качестве катализатора и применение опасных в технологическом отношении амида натрия и жидкого .аммиак а .ЗО Цель изобретения состоит в создании более простого способа получения замешенных пирроло-(2,3-д)- -индаэолов.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения эамещенных пирроло-(2, 3-д)-индазолов общей Формулы 1 и 11й-М - 1 где В, В, В" - водород, алкилили арил,заключающийся в том, что на замещенный 6-гидраэиноиндаэол действуюткетоном и промежуточно образующийсягидраэон подвергают циклизации притемпературе от комнатной до температуры кипения реакционной смеси вкислой водной или водно-спиртовойсреде. В качестве кетона применяютметилэтилкетон, метилпропилкетон,Фенилэтилкетон, циклогексанон ициклопентанон.Строение полученных соединенийдоказано элементным анализом, УФ 7.растворяют в 50 мл воды, нагревают1,5 ч на паровой бане и оставляютна ночь при комнатной температуре.Образовавшийся осадок отфильтровывают, проьювают 2 х 10 мл воды и сушатв вакууме над СаСУ 2 . Получают 3,93 г 5(72,4) продукта, который перекристаллизовывают с активированним углем из 75 мл воды. Выпавший приохлаждении осадок отфильтровывают,промывают 15 мл воды и сушат. Иглызеленовато-желтого цвета с т.пл.255-258 С, Выход 3,40 г.Найдено. : С 53,62 Н 6,50 у,И 15,40 С 113,60.С Н Из НСЙ 2 Н О.Вычислено, : С 53,04; Н 6,67;И 15,46 С 113,05.3,93 г хлоргидрата-дигидратасуспендируют в 70 мл води, осторожно подщелачивают насыщенным раство-,ром ИаНСОздо рНВ, перемешивают 0,5 ч, 20отфильтровывают, осадок промывают100 мл воды и сушат в вакууме надСаСМ . Получают 2,80 г (97,2) основания, которые перекристаллизовывают с активированним углем из 10 мл 25разбавленного (1". 1) спирта. Осадокотфильтровывают, промывают 2 хЭ млразбавленного спирта и сушат. Получают белого цвета с желтоватым оттенком кристаллы с т.пл. 188-190 С. 30Выход 2,32 г.Найдено, : С 72,58; Н 6,50;И 21,34.Си Н 1 з ИэВычислено, : С 72,33; Н 6,58; 35И 21,09.Уф-спектр,АО нм (Йдй) 235,260 плечо, 301 перегиб, 315 (4,37;3,89) 3,99) 4,04).ИХ-спектр, ), см : 3478 о.с.(ИН), 401629 о.с., 1601 с., 1563 с.,1520 сл 1489 о.сл. (С=С, С=И)ПМР-спектр, д,м.д.: 2,30 в 7(8)-СН, 2,47 з 8(7)-СН , 4,07 з(2-СН),6,9 йй(У= 9,1 Гц) 4(5)-СН, 7,12 ЙР=9,1 Гц)5(4)-СН), 7,90 з(3. СН),9,93 з(б-ИН)П р и м е р 4. 7-Метил-В-этил(2), 6 Н-пирроло-(2,3-д)-индазол.Смесь 2, 2 1 г (О, 01 моль) дихлоргидрата б-гидразиноиндазола и 0,86 г(О, 01 моль) метилпропилкетона растворяют в смеси 30 мл воды и 20 млспиртаРаствор кипятят 5 ч, разбавляют 60 мл воды, охлаждают и подщелачивают до рНВ раствором ИаНСО .Осадок отфильтровывают, промывают4 хЭО мл воды и сушат в вакууме надСаСУ . Получают 1,79 7 (90) продукта, который очищают перекристаллиэацией из 75 мл разбавленного (1:2) 60спирта с активированным углем. Выпадающие при охлаждении блестящие кристаллы отфильтровывают, промывают20 мл .раэбавленного (1:3) спирта исушат. Получают 1,08 г белого с се. 65 роватим оттенком порошка с т.пл.205-207 С.Найдено, : С 72,58; Н 6,45;И 21,34.Су Н 1 ИзВычислено,: С 72,33; Н 6,58;И 21,09.П р и м е р 5. 1,7-Диметил-этил,6 Н-пирроло-(2,3-д)-индазол.Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 1-метил-б-гидраэиноиндазолаи 1,72 г (0,02 моль) метилпропилкетона в 50 мл спирта кипятят 5,5 ч,раствор упаривают наполовину,разбавляют 500 мл воды и подщелачивают раствором ИаНСО до рНВ. Осадокотфильтровывают, промывают 100 млводы и сушат в вакууме над СаСУ 2 .Получают 3,41 г (80). продукта, который перекристаллизовывают с активированным углем иэ 130 мл разбавленного (1:1) спирта. Иглы белогоцвета с сероватым оттенком, т.пл.183-185 С. Выход 2, 82 г.Найдено, : С 72,90; Н 7,19;И 19,24.С, Н,р ИВычислено, : С 73,21; Н 7,09И 19,23.П р и м е р б. 2,7-Диметил"8 этил,6 Н-пирроло-.(2,3-д)-индаэол.Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 2-метил-б-гидразиноиндазолаи 1,72 г (0,02 моль) метилпропилкетона растворяют в 50 мл воды, нагревают на паровой бане 2 ч, охлаждаюти подкисляют 20 мл концентрированнойсолянсй кислоты. Осадок отфильтровывают, проьывают 15 мл воды, подкисленной 5 каплями концентрированной соляной кислоты,и сушат в вакууменад СаО и СаСУ. Получают 3,66 г(68,4) продукта, который растворяют при нагревании на паровой бане в50 мл воды, раствор осветляют активированним углем, подкисляют 5 млконцентрированной соляной кислоты иохлаждают. Осадок отфильтровивают,промывают 10 мл подкисленной водии 3 мл воды, сушат в вакууме надСаСР. Светлые серовато-желтые мелкие кристаллы с т.пл. 233-240 С(раэл.), выход 3,23 г.Найдено, : С 58,21; Н 6,74И 15,83.С Н И ф НС 7 НО.Вычислено,: С 58,31; Н 678И 15,69.2,39 г хлоргидрата-моногидратасуспендируют в 50 мл воды, осторожно подщелачивают до рНВ насыщенным раствором ИаНСОЗ, перемешивают1 ч, осадок отфильтровывают, проьывают 5 х 10 мл воды, сушат в вакууме,над СаСХз . Получают 1,84 г ( 96,8)основания, которое перекристаллизовывают из 60 мл разбавленного (1:1)спирта с активированным углем. Вы 68566450 55 60 65 йадающие при охлаждении желтоватыекристаллы отФильтровывают, промывают 10 мл разбавленного спирта и сушат. Выход перекристаллизации 1,43 г,т.пл. 163-165 С)Найдено, ) С 73,27) Н 7,201И 19,73.С Н,И .Вычислено,1 С 73,21) Н 7,09)И 19,23.П р и м е р 7. 8-Метил-Фенил,бн-пирроло-(2,3-д)-индаэол.Смесь 4,42 г (0,02 моль) дихлоргидрата б-гидразииоиндазола и 2,70 г(0,02 моль) фенилзтилкетона растворяют в смеси 100 мл воды,50 мл спиртаи 2 мл концентрированной соляной кислоты, Раствор кипятят 5 ч,упаривают ввакууме до 1/3 объема, прибавляют 20 мл концентрированной солянойкислотй и охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают 30 мл смесиспирта и концентрированной солянойкислоты (2:1), сушат в вакууме надСаСУ 2 , ПолУчают 2,16 г (35,8) продукта, который перекристаллиэовываютс активированным углем иэ смеси120 мл воды, 20 мл спирта и б млконцентрированной соляной кислоты.Выпавший при охлаждении осадокотфильтровывают, промывают 25 млводы, сушат в вакууме, над СаСХ.Светло-желтые иглы, выход перекристаллиэации 1,43 г.Найдено, : С 64,03; Н 5,06;И 14,10.Сщ Н Иэ"НСХНО,Вычислено, : С 63,681 Н 5,34,И 13,92.1,65 г хлоргидрата-моногидратаперекристаллизовцв:;ют иэ 240 млразбавленного (1:7) спирта с активированным углем, получают 1,20 г(88,9) эеленовато-желтых кристаллов с т.пл. 217-218,5 С.Найдено, : С 77,691 Н 5,00)И 17,21.СН, И,.Вычислено, : С 77,711 Н 5,30;И 16,99.Уф-спектр, Л, нм ( Йд) ): 233,257, 312, 320 перегиб (4,571 4,4914,551 4,53) . ИК-спектр, 4, см3480 о.с. (ИН), 1642 с., 1613 с.,1510 ср. (С=С, С И) .П р и м е р 81-Метил,8-тетраметилен,6 н-пирроло-(2,3-д)-индаэол.Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 1-метил-б-гидразиноиндаэола,1,96 г (0,02 моль) циклогексана и50 мл спирта кипятят 1 ч, охлаждают,подкисляют 10 мл концентрированной,соляной кислоты и оставляют на ночьпри 5- 10 С, после чего осадок отфильтровывают в вакууме над СаС.22. Получают 5,20 г (около 100) хлоргидрата. Для очистки растворяют 6,26 г 5 10 15 20 25 30 35 40 45 продукта в 60 мл кипящего спирта,раствор осветляют активированнцм углем, охлаждают и для более полного осаждения, подкисляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Осадокотфильтровывают, промывают Зх 5 млспирта и сушат. МелкиЕ иглы белогоцвета с т.пл. 240"243 С. Выход 4,54 г.Найдено, 1 С 64,47) Н 6,301И 16,44,СН,И НСЮ.Вычислено, 1 С 64,24) Н 6,16)И 16,05.3,90 г хлоргидрата суспендируютв 50 мл воды и осторожно подщелачивают насыщенным раствором ИаНСО дор 08. Суспензию выдерживают 1 ч прикомнатной температуре, осадок отфильтровывают, промывают 5 х 10 млводы, сушат в вакууме над СаС:Р.Получают 3,33 г (99,4) основания,которое перекристаллизовывают с активированным углем иэ 120 мл разбав-,ленного (2:1) спирта. Белого цветапризмы с т.пл. 199-201 фС. Выходперекристаллиэацки составляет 2,69 г.Найдено, : С 74,901 Н 6,661И 18,59.См Н 1 э ИЗВычислено, г С 74,641 Н 6,711И 18,65,П р и м е р 9. 2-Метил,8-тетра"метилен,6 Н-пирроло-(2,3-д)-индаэол.Смесь 7,05 г (0,03 моль) дихлоргидрата 2-метил-б-гидраэиноиндазолан 2,95 Г (0,03 моль) циклогексанонарастворяют в 75 мл воды и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Зх 5 мл подкисленнойсоляной кислотой воды (2 капли концентрированной соляной кислоты на50 мл воды) н 5 мл воды, сушат в вакууме над СаСХ, Получают 5,80 г(69,1) продукта, 1,00 г которогоперекристаллиэовывают из 50 мл подкисленной воды с активированнымуглем. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают2 х 10 мл подкисленной воды, 5 мл воды и сушат.Тонкие иглы бледно-желтого цвета с т.пл. 248-252 С. Выход перекристаллиэации 0,74 г.Найдено,: С 60,301 Н 6,80) И 14,73.С 1 Н 15 Иь. НСЗ наоВцчислейо, 1 С 60,10) Н 6,48) И 15,02.4,80 г хлоргидрата-моногидрата суспендируют в 60 мл иоды, осторожно подщелачивают до рИ 8 насцщеннымраствором ИаНСО , перемешивают 0,5 ч, осадок отфильтровывают, промывают 4 х 10 мл воды, сушат в вакууме над -.аСЙ . Получают 3,69 г (95,6) основания, которые перекристаллизовыПодписноеомитета СССРоткрытийая наб.,д.4/ 28 Тираж 513ЦНИИПИ Государственногопо делам изобретений 113035, Москва, Ж, Рауш Заказ П Патент, г,ужгород, ул,Проектная,4 Фили вают иэ 60 мл бенэола с активированным углем. Кристаллиэуют при охлаждении холодной водой в течение 4-5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Зх 10 мл бенэола, сушат в вакууме над СаСР. Получают 2,58 г мелких кристаллов белого с желтоватым оттенком цвета с т.пл.196-198 С.Найдено, Ъф С 74 23 у Н 6 80) М 18,41.Сц Нфз НВычислено, % С 74,64; Н 6,71 Ю 18,65.П р и м е р 10. 7,8-Триметилен(2), 6 Н-пирроло-(2,3-д)-индазол.Смесь 6,73 г (30,5 ммоль) дихлоргидрата б-гидраэиноиндазола и 2,56 г (30,5 ммоль) циклопентанона растворяют в 100 мл воды, нагрева" ют 1 ч на паровой бане, после чего . разбавляют 100 мл воды, осветляют активированным углем при нагревании, уголь промывают 5 х 10 мл горячей разбавленной (1:20) соляной кислоты. Охлажденные фильтрат и промывные воды осторожно подщелачивают насыщенным раствором ИаНСОз, выпавший осадок Фильтруют, проьйвают 50 мл воды и сушат в вакууме над СаСР. Получают 4,72 г (80%) продукта, 1,5 г которого растворяют в 180 мл кипящей смеси (3:17) ацетона и Ъ-гептана, кипятят с окисью алюминия, затем фильтруют горячим через слой окиси алюминия и о"тавляют на ночь при 5-10 С. Осадок отфильтровываютпромывают н - ептаном и сушат. Получают 1,0 г кристаллов белого с сероватым оттенком цвета с т.пл. 201-.-203 С.Найдено, %: С 73,07; Н 5,62 у Я 21,26.С, НЫВычислено, %; С 73,07; Н 5,62; М 21, 31. Способ получения эамещенныхпирроло-(2,3-д)-индазолов общейформулы 1 И 11- водород, алкилили арил,и й с я тем, что,с целью упрощения процесса, на замещенный б-гидраэиноиндаэол действуют кетоном с последующей циклизацией образовавшегося гидраэона вкислой водной или водно-спиртовойсреде при температуре от комнатнойдо температуры кипения реакционнойсмеси.Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США 9 3404157,кл. 260-310, опублик. 1968.