Способ получения депо-стероидных сложных эфиров

ОП ИСАН ИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ(61) Дополнительный к патенту -429452/23 явлено 17,12.7 32) 19,12,75 7 1 3/00 1 К 31/5 3) Приоритет 558076,1 33бликовано 15.02.79,Государстеенный комите ССС Р по делам изобретений и открытийФРГюллетеньб 3) УДК 547,689.6, ,07(088,8) Дата опубликования описания 1502.7(72) Авторы изобретени Иностранырхард Шульце, УРудольф ВихеРт(ФРГ) ауль-Э тер Биттлерайнер ьрих Шпек, Бернард Ак фирм(54 ОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕПО-СТЕРОИДНЫ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ Ой Н , кислО ляет предстОй1 1 / д или 5,1 к способуоидных слож1 и война0-полозшийкаметилении ироднаяа С 1 лил- ил 5 б 0 -17 16 1510 и С,(и хлорэтинилгру обозначает группиров и О ОН,Х О СО НСО-Ой или Х-50-2,и разветвленная, всодержащая О- илиая группа с 1-6причем разветвленже концевая группаена группами -ОН,Оа -Ву Е- Х-ОН, Х-О-СО-У-С15 У-СО-ОК, Х-О-СО-У где Х - прямая ил некоторых случаях Я-атом, алкиленов атомами углероная группа, аможет быть замещ-О-СО-В или -О-БУ - прямая свветвленная, в некдержащая О- илигруппа с 1-3 атоУ связан черезостатком, или срода, если У свя да та Я,25 водорода или м льная 37 о -атогруппа;В3ная, алкили цикл атом водорода, низшая ацильилсульфонильная, алкильнаяоалкильная группа; 0 Изобретение относитолучения новых депо-сых эфиров общей формул Р 5 Б 5 и В или вместе или ф-полож углерод-угл мами углеро217- эти я связ 4жении;С -С-алкил1ждый атом водородановая группа вс 1;ли дополнительнаясвязь между атозь, прямая или разторых случаях со-атом, алкиленоваяами углерода, если-16 атомами углеан через -О-СО- с Хили в соответствующем случае замещенная алкилом с 1-2 атомамиуглерод.; -1,4-фениленовая, 1,4-циклогексилено. вая или 1,3-циклопентиленовая группаили аналогично 1,2- или 1,3-дизамеЫеннйе группки;В - углеводородный остаток с 1-22 5атомами углерода;йунктирные линии обозначают возможнйе"в"горыеуглерод-углеродйые связи.Указанные соединения общей формулы1 обладают ценными фармакологическими 10свойствами,Известны различные способы получения стероидных сложйых эфиров ацилиро вайиемтРетичных стероидных спиртов,проводимые в обычных условиях этери- цфикации с применением кислотных илищелочных катализаторов в инертномрастворителе, наиболее часто применяют способ, основанный на ацилировании "стероидных 17-спиртов дикарбойбвы ми кислотами в присутствии ангидридатрифторуксусной кислоты и инертногорастворителя, так как этот способ осуществляется в более мягких температурных условиях при 0-50 С 11),Однако в литературе нет сведенийо способах получения и свойствах соединений общей формулы 1.Целью изобретения является создание простого способа получения соединений общей формулы 1, обладающих цен-ЗОными свойствами, и расширение ассортимента биологически и фармакологическиактивных соединений.Поставленная цель достигается описываемым способом который заключается в том, что соответствующий стероидный спирт общей формулы 11ОНгде А,пунктирные линии, В , В , 45 В и В имеют указанные значения,Лподвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Е -СООН, где Е имеет указанные значения, или.ее производным в условиях реакции этерификации, 5 ОЭтерификацию, согласно изобретению, проводят обычными, известными способами. Так, стероидный спирт общей формулы 1 может быть растворен в инертном растворителе и введен во взаимодействие с желаемым ангидридом или галогенангидридом кислоты Е-СООНв йрисутствии кислотного или основного каталйзатора при 0-150 С. Другая возможность заключается во взаимодействии стероидного спирта со свободной 60 оксикарбоновой кислотой или с оксикарбоновой кислотой, этерифицированной по гидроксильной группе, или со свободной или полуэтерифицированной дикарбоновой кислотой в присутствии ангид рида трифторуксусной кислоты в инертном растворителе, в некоторых случаяхпри добавлении кислотного катализатора при 0-40 С,В качестве катализаторов кислотного типа могут быть использованы, например, и -толуолсульфокислота, хлорная кислота, серная кислота и др вкачестве основного катализатора, который также может служить растворителем, используют, например, триэтиламин,пиридин, коллидин и т,д, В качестверастворителей могут быть примененылюбые инертные растворители, преимущественно бензол или его производные,такие как толуол, хлорбензол, простыеэфиры, например диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, углеводороды,такие как гексан, галоидуглеводороды,в частности хлористый метилен, хлористый этилен, хлороформ, или такиеполярные раЬтворители, как ацетонитрил и диметилсульфоксид,Полученные при использовании оксикислот жирного ряда сложные оксиэфиры (Х-ОН) могут быть этерифицированы по свободной гидроксильной группе обычным способом, применяемым дляспиртов, Этерифицирующим средством,как правило, служит ангидрид илигалоидангидрид кислоты, применяемыйв присутствии преимущественно основного катализатора при 0-100 С, Оксикислоты жирного ряда могут содержать1-3, предпочтительно 1 гидроксильнуюгруппу.Полученные при использованииацилоксикислот жирного ряда сложныеэфиры ацилоксикислот ( Е= Х-О-СО-В)могут быть оьщлены взятым в каталитическом количестве раствором гидроокиси щелочного или щелочноземельногометалла в спирте при низкой температуре (0-50 С), Реакционная смесь дополнительно может содержать такойинертный растворитель или разбавитель, как хлористый метилен, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д,.При необходимости после омыления.может быть проведена этерификация желаемой карбоновой кислотой или сульфокислотой (ВСООН или РЯООН) или жедикарбоновой кислотой (ЙООС-У-СООН)на следующей стадии.Осущеотвляемую в некЬторых случаях последующую этерификацию свободной карбоксильной группы первоначально образовавшегося полуэфира(Е-У-СО-ОН) проводят также с помощьюизвестных способов. Так, полуэфирможет быть введен во взаимодействие,например, с диазометаном или диазоэтаном, в результате чего получаетсясоответствующий метиловый или этиловыйэфир. Примениызм вообще методом является взаимодействие полуэфира соспиртом в присутствии карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида илиангидрида трифторуксусной кислоты.648105 Кроме того, возможно перевести кислоту в ее серебряную соль и эту соль вводить во взаимодействие с к-галогенидом. Другой метод заключаетсяв том, что полуэфир со свободной карбоксильной группой под действием соответствующего диметилформамидалкилацеталя переводят в соответствующий алкиловый эфир, Кроме того, полуэфирв присутствии такого сильного кислотного катализатора, как хлористоводородная, серная, хлорная кислоты, И)триметилсульфокислота или И -толуолсульфокислота, может быть введен вовзаимодействие со спиртом или низшимэфиром алканкарбоновой кислоты и спирта. Но также возможно карбоксиль ную группу полуэфира перевести в хлор- ангидрид или ангидрид кислоты и затем осуществить взаимодействие со спиртом в присутствии основного катализатора.Часто оказывается благоприятным Ю сначала на первой стадии получать оксиэфир или карбоксиэфир, этерифицированный низшей кислотой жирного ряда или низшим спиртом, затем омылить полученное соединение до свободного ок сиэфира или карбоксиэфира и лишь затем на второй стадии проводить этерификацию кислотой, соответственно, спиртом с желаемой длиной углеродной цепи. ЗОПолучение 17-гликолята, например, может быть проведено следующим образом.При применении кротоновой кислотыв присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты сначала получают 17-кротонат, После защиты присутствующей в данном случае кетогруппы, например, в 3- или 3,20-положении, преимущественно посредством катализа, перманганатом калия в присутствии. муравьиной кислоты при температуре, лежащей около точки замерзания, проводят окисление до эфира 2,3-диоксимасляной кислоты, В результате окислительного расщепления периодатом при температуо ре, как правило, в интервале 0-50 С получают 17-глиоксилат который при восстановлении переводят в желаемый эфир гликолеврй кислоты. Окислениеперманганатом и окислителъное рас- - Э щепление периодатом осуществляют в таком инертном и содержащем воду растворителе, как, например ацетон, тетрагидрофуран и диоксан. Восстановление может быть осуществлено обыч ным способом при применении, углекислой соли щелочного металла или три-тирот-бутоксиаланата лития. В зависимости от желаемого целевого продукта присутствующую в некоторых случаях защищенную кетогруппу освобождают 60 непосредствЕнно или йосле этерификации гидроксильной группы эфира гликолевой кислоты.П р и м е р 1, 30,9 г кротоновой кислоты смешивают с 800 мл бензола 65 с 48,1 мл ангидрида трифторуксуснойкислоты и в течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при комнатнойтемпературе, Затем добавляют 50 г17 сС-этинилЬ-окси-метил--эстрен-она и в течение 30 мин реакционнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре, Реакционный раствор разбавляют диэтиловым эфиром,промывают водой и раствором кислогоуглекислого натрия, сушат и упаривают, Далее остаток растворяют в1,3 л метилового спирта, раствор смешивают с 130 мл серной кислоты, имеющей концентрацию 8 оби массув течение 2 ч нагревают при ее температуре кипения с обратным холодильником, После осаждения водой со льдомобразуется осадок, который отфильтровывают, промывают водой, растворяют в хлористом метилене и сушат.Полученный после упаривания остатокперекристаллизовывают из смеси диизопропилового спирта и ацетона, в результате чего получают 43,3 г 17 сЬ-этинил-кротоноилокси-метил-эстрен-он, т,пл, 187-188 С,УФ 2 я 18700; язв =18100,45 г полученного соединения в 450 мл хлористого метилена смешивают с 90 мл ортоэтилового эфира муравьиной кислоты, 112 г 1,2-диметил,3- -пропандиола и 450 мг и-толуолсульфокислоты и в течение 1 ч реакционную смесь перемешивают при температуреов бане 50 С. Затем реакционную массу разбавляют диэтиловым эфиром, раствор промывают раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат и упаривают, Остаток хроматографируют на силикагеле, в результате этого получают 39,5 г 17 с-этинил- -17-кротоноилокси,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-18-метил- и 5(10)-эстрена в виде маслообразного продукта.40 .г этого продукта растворяют в 1,5 л ацетона., раствор охлаждают на ледяной бане, смешивают его с 11,2 мл 100-ной муравьиной кислоты и в течение 2 ч прибавляют раствор 23,7 г перманганата калия в 395 мл воды и 3,3 л ацетона, Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С, добавляют к ней 1 л хлористого метилена и отфильтровывают от выделившегося осадка.Фильтрат полностью упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор промывают водой, сушат и упаривают, После хро матографирования на силикагеле кроме 12 г непрореагировавшего исходного вещества получают 30,2 г 17 А-этинил- -17-(2,3-диоксибутирилокси)-3,3(2,2- -диметилтриметилендиокси)-18-метил- и 5(10)-эстрена в виде маслообразного продукта,Зб г 173,-этинил-(2,3-диоксибутирилокси)-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-18-метили 5(10)-эстрена в 1,5 л диоксана смешивают с89,6 г периодата натрия в 450 мл водыи реакционную смесь в течение 1 чперемешивают при комнатной температуре. Затем массу перемешивают в водесо льдом, экстрагируют хлористым метиленом, раствор промывают водой исушат. После упаривания раствора получают 28,5 г неочищенного 17 А-эти- ц)нил,3(2,2-диметилтриметилендиокси) --17 ф-глиоксоилокси-метил- и5(10)-, эстрена,32,5 г полученного неочищенногопродукта в 995 мл метилового спиртаи 142,5 мл воды смешивают порциямипри охлаждении льдом с 6,5 г боронатанатрия, Затем реакционную смесь 10 минперемешивают при температуре ледянойбани и затем перемешивают в воде сольдом, Образовавшуюся при подкислении2 н. серной кислотой осажденную фазуэкстрагируют эфиром, раствор промывают водой и сушат. Полученный послеупаривания остаток хроматографируютна силикагеле, в результате чего по- флучают 30,5 г 17 о(-, этинил,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-17-гликолоилокси-метил- и 5(10)-эстренаоРт.пл, 215,5-219 С (диизопропиловыйэфир). ЗО200 мг этого продукта выдерживаютв 2 мл пиридина с 1 мл ангидридапропионовой кислоты в течение З,чпри комнатной температуре, Затемреакционную массу перемешивают в воде 3со льдом полученный осадок отфильт рОваваит, растворяют в эфире, растворпромывают водой и раствором кислогоуглекислого натрия и сушат, Послеупаривания раствора получаю 240 мгнеочищенного 17 о-этинил,3(2,2-диметилметилендиокси)-17-(О-пропионилгликолоилокси)-18-метил- и 5(10) --эстрена.240 мг полученного неочищенногопродукта в 6 мл метилового спирта и 481,2 мл"воды нагревают со 120 мг щавелевой кислоты в течение 1 ч прикипячении смеси с обратным холодильником. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, раствор промывают водой и сушат, После упаривания раствора остаток хроматографируютна силикагеле, после чего продуктперекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 100 мг 17 д; 58)растворяют в 5 мл коллидина (свежеперегнанный) и при охлаждении льдомк приготовленному раствору прибавляют 180 мл 4-диметилпиридина и 1,25 г2-нонаноилоксипропионилхлорида, Реак ционную смесь нагревают в атмосфереазота 24 ч при 110 С. После этогореакционную смесь зкстрагируют диэти.ловым эфиром и эфирный раствор промывают водным раствором щавелевойкислоты и водой до нейтральной реакции промывных вод, После сушкиэфирного раствора и упаривания в вакууме получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, Получают 17 а(;этинил-(2-нонаноилоксипропионилокси)-18-метил-эстрен-З-он.Пример 3,А. 1 г 3-ацетоксипропионовойкислоты в 21 мл бензола перемешиваютс 1,05 мл ангидрида трифторуксуснойкислоты в течение 1 ч при комнатнойтемпературе, При охлаждении и в токеазота к реакционной смеси прибавляют0,99 г 17 с(;этинилЪ-окси-метил-эстрен-она, после чего смесьперемешивают еще Д 4 ч,Реакционный раствор разлагаютсмесью метилового спирта и воды, промывают водой, раствором кислого углекислого натрия и еще раз водой донейтральной реакции промывных вод,Бензольный раствор сушат над сернокисльм натрием и упаривают в вакууме.Маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле, в результатеполучают 650 мг 17 с(,-этинил-(3-ацетоксипропионилокси)-18-метил-эстрен-она. Уф:6 4 о щ 17200,Б, 250 мг 17 А-этинилР-(3-ацетоксипропионилокси)-18-метил-эстрен-она растворяют в 2 мл хлористогометилена и 2 мл метилового спиртаи в атмосфере азота к приготовленному раствору прибавляют при 5 фС этанольный раствор гидроокиси калия.Через 2 ч проводят нейтрализациюдобавлением ледяной уксусной кислоты,после чего реакционную смесь перемешивают в воде со льдом. Продукт,выделившийся в осадок, отфильтровывают и сушат, После хроматографирования на силикагеле и перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 200 мг 17 с(,-этинил(- 3-оксипропионилокси)-18-метил-эстрен-З-она, т.пл, 159-160 С,УФ: Я = 16400,П р и м е р 4. 500 мг 17 с(;хлорэтинил-окси-эстрен-она растворяют в 5 мл свежеперегнанного коллидина и 20 мл тетрахлорэтилена придобавлении 180 мг 4-диметиламинопиридина, В этот раствор в течениео3 ч при 110 С прикапывают раствор 4 г0-тридеканоилгликолоилхлорида в 20 млтетрахлорэтилена. Непосредственнопосле этого раствор охлаждают, промывают до нейтральной реакции водой,отделяют эфирную фазу, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют насиликагеле метиленхлоридом, свободным от хлора и хлоридов. Получают648105 смесь 340 мг 17 сб-хлорэтинилв (О-тридеканоил-гликолоилокси)-5(10)эстрен-она и 17 о-хлорэтинил-(О-тридеканоил-гликолоилокси) -4-эстрен-она. УФ: Е = 17400Ело9 Формула изобретения Способ получений депо-стероидных сложных эфиров общей формулы 1 О 0-С - Х17 К 15 где А обозначает группировки возые свя ем, чт рт обозначауглерой с ядный с вторыет л и чтствующирмулы П лерою щстер мож зи,сост25 ОН или метильная ом водоро 15 г низшая ацилья, алкильнаяппа;и +-,ГОН 5,где А, пун В, В, и подвергают общей форм ь в 4,5-, 5,6 алкил;й атом водородовая группа вдополнительсвязь междуи С 1лорэтинилгрупп-СО-ОВ,Х-О-СО-Ч-СО-О СООН,анные значения,ым в условиях реак Вп В 15 или оба А- или Ъ меет ука производ кации. где Е или е этери ная углерод атомами углВ 7 - эт нформации кспертизе инятые во Источнимание и 260 ША Р 3525755,1, Па7.4, 2 8Составитель С.ПлужновТехред И, Асталош КорректсГ едактор Т.Дев Муска аказ 358/5 12нногоенийРауш 7 Тираж ЦНИИПИ Государствпо делам изобре 113035, Москва, ЖПодписноомитета СССРоткрытийкая наб., д.4/ Патент, г.ужгород, ул.Проектная,лиал Во ат да рупйа; Вз -атом водоРода ная, алкилсульфонильн или циклоалкильная гр Ф- Н , кислород игде Х - прямая или разветвленная внекоторых случаях содержащая 0- илиЯ-атом алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, причем разветвленнаягруппа, а также концевая группа могут быть замещены группами -ОН,-О-СО-В или -О-ЯО -ВЯ УУ - прямая связь, прямая илиразветвленная, в некоторых случаяхсодержащая 0- или Я-атом алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода, 10 если У связан через -О-СО- со стероидным остатком, или с 1-16 атомамиуглерода, если У связан через -О-СОс Х, или в соответствующем случаезамешенная алкилом с 1-2 атомами угл 1 я рода 1,4-фениленовая, 1,4-циклогексиновая или 1,3-циклопентиленовая группаили аналогично 1,2- или 1,3-дизамщенные группы;В - углеводородный остаток с 1-22атомами углерода;пунктирные линии об ют тирные линии, В , В еют указанные значения, взаимодействию с кислотой