Способ получения трициклических иминов

и 11 495830 ОПИСАНИЕИЗОЬЕЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(ЗЗ) ШвейцарияОпубликовано 15.12.75. Бюллетень ЪЪ 46 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений 547.415.3,07) Авторы изобретени Иностранцы филип Достерт(Ш вейцария) Иностранная фирма сф, Хоффманн Ля Рош и КО А(71) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯИЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОВ положении 1, 2 ил или трифторметил К 1 и Й, пр 3 водород, г группу; 13 и Е 4 амино-, моно диэтиламиног и - целое ч том, что соеддставляю логен, ци м азота обозначают диметиламино-, пли есте с атоетил аминруппу;исло 2 илиненпе общ за ключа ющийсформ п 11 ыше значе с соедине выше значецелевых прое свободныхв виде кпс- зинении де Х обознача пу, оксиметиле(61) Зависимый от патента Изобретение относится к способу получения новых соединений - трициклических иминов, обладающих физиологической активностью, которые могут найти широкое применение в медицине,Известен способ получения иминов конденсацией соединений, содержащих аминогруппу, с карбонильными соединениями с образованием при этом производных, содержащих группу )С=И - . Для этих реакций обычно требуется кислый катализатор.Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Описывают способ получения трициклических иминов общей формулы 1 этиленгруппу, виниленгрупили тиометиленгруппу; где Х, К, и Кз имеют указанныения, подвергают взаимодействиюнием общей формулы 111.й,ИН, - (СН,) - 11,К где Кз, К 4 и и имеют указанные ния, с последующим выделением дуктов известным способом в ви соединений общей формулы 1 ил лотно-аддитивных солей этих соэеас.цю взац)подсйствия прово;ят с цоМ 01 ЦЬ 0 )ОЛС 1 С)2151 Р НОГО СЦ 1 Я С 3.Ц И НО:1 ЦО) примерно 4 Я и крупностью зерен 2 мм в рсдс яро)Я;ческого рст.,01)ц Ос:эля цлц то.мола, в пис)тстчии ооеззс)жЯоц- ГО сред Гва. В сячс,ст)е Обсзво)киваопо срсдств Пре,ля 2 от спОльзовять Гя О ц- лы элементов 11. ),или111 гр) гпы ц- риодцчсской с темы, причем цякбол П 1)с л- ПОЧТИТЕ;ЬНЫМИ ЯВ,51 ОТ 5 ХЛОРИ, Я;К)Мни И Я,10 тетряхлорил тита;а. трихлорц; и петяхлорил Сс Р Ь М Ь.Целесообразно проводить реякццо взаимодействия пол дя:)лсццсм пр ОО 200 С.15Полученные импны структуры 1 легко обрязмот мо;10- цлц дикиПотно-яддитивцз.е соли, ЦЯГ 1):1)ЕР, С ГаЛОГ ЦОВОДОРОДИЫсщ КИСЛОтЯМИ, .слор;стоводородпой или оромцстоводоролцой,20 с минсрясп 3 иыми кислотами, няп 1)ц)11 э ссрцОИ, я Гсс)ке с ОрГяническимц кцслотямп, цап)эцмср бсцзойцой, щавелевой, уксусной, лцмоцпсй, молочной ц т. д, Получающиеся соли хорс:шо крцсталлизуются.25Новыс соединения получяотся в форме сме- ссЙ Оооцх стеэеоцзомеро 3. Стереопзом 1)цыемо)кно ряздслРГь 1);)якццоиц 1)овацпоЙ криста)ливан ии цли х 1 эомятОГрдф 31 ей.П р ц м е р 1. Получе:ше 3-хлор-Х-(2-лиметцламшоэтцл) -10, 11 - дигилроН - либеизо а, а 1 ццклогсцтен-имина.Гри сомнатпо температуре растворяот 12,1 г 3 хлор, 11-дцгидроН-дцбецзо а,сЛ ццксОГСПсн-"-ОН 2 В 300 мс 1 ЯОсОлют 1 юГО бс- )э зола при персме пваппц в атмосфере аргон.После присбявленя 44 г 1 х,х-диметилаэиноэтилямпа Охля)идя ют раствор до 0 С и при 1 сяпьв 10к нем ряствоэ 3,6 Г тет)эяхл 01 эида титана в 40 мл абсолотцого бепзола. Псреме шивяют )с)якко.110 смесь в 31 ен 1,8 при комиатцоц температуре, затем ее срил.тру;от. Прц по:цхкенцом давлении:соЩе:тр;1- РУОТ фИЛЬРЯТ. Й, КОЦЦЕЦТРЯТУ ДООЯ.3;Я 10 лсл ц 3 и. НС 1. Растворяют пепреврацсицый 46 кетоц в простом эфире. Затем доводят води 10 ф 2 ЗУ ДО ЩСЛОП 10 й Р 21(1 ЦЦ Ц ЭКСТ ЯГИРУ- ют с простым эфиром. ГроэываОт э 1)11)цй экс )рякт насыщенным во;пь 1 ъ ряств 010)хлорцдя натрия, сушат его цяд сугЬс 1)яОм ц,- 60 1 эц 1 ц 1 ыпЯР 1 паот еГО. РсВОР 5 ю. Оста ющцЙ.ся 3-хор-Х- (2-дцмстиЯэПоэтц; ) -10, 1 1дигидроН - дцбецзо а, а ццклогсптси - 5 и) и в ацетоне ц црибаьляот раствор 2.8 г щявлевой кислоты в 40 мл этацола. После 6)5 пересристалс 31 ацци из ацетона метанола оса)кда 1 ощццся в форм кристаллов оксала, плавится при 200 - 202 С. Получаот стсрсопзсмернуо смесь в соотношении примерно 3: 1. Оба изомера могут быть разделены Гу - 60 тем тоцкослойцой х 1)омятОГряфип (ядсорбент - окись алюминия Чегс 1 с Г 254;элкэсцт -- ацетон: толуол: диэтцламцп49: : 49: 2).,ислоги Гсп.оца и Х, Х - дкэтцлахицопро:пламиця;1-хлор - х - (З-диэтиламицопропил, 11ш: идроН - дибецзо а, а циклогептен - 5.мн, т. пл. 162 - 164 С (оксалат);из 1-бром - 10, 11-дигидроН-дибе зоа, с 1циклогецтец-оца и Х,Х-диэтцла мцнопропиламина;1-бром - х - (2-диметцламицоэтил)-10, 11 лцгидроН-дибепзоа, сК циклогептец-имин,т. Пл. 193 - 195 С (оксялат);из 1-бром - 10, 11 - дигцдро - 5 Н - диоензоа, Мццслогсптен - 5 - оца и Х,1 х-димет 3 ГЯм 3 цопропклямица;1-бром - Х - (3-димегиламинопропил) - 10, 11 - дигцдро - 5 Н - дибензоа, сциклогептен-ими;1, т. Пл. 142 - 145 С (оксалат);цз 1 бром, 11-дигцдроН-диоензоа, с 1:,нклогептец-она ПХ,Х - диэтцламинопропиламина;1.бром - Х - (3-диэтиламцнопропил) - 10,11- дигпдроН - дибепзоа, сУциклогептен - 5 цми:1, т. пл. 148- в 1 С (оксалат);цз 1-ццац, 11-дигидроН-дибецзоа, д 1 ццклогспте 1-5-оцг и Х, Х - диметиламиноэтиля х:11 а;1 - и ц а н - )х - ( 2 -дцметц л а м ш оэ тил ) - 1 О, 1 1- лц ги др о - 5 Н -ди б ецзоа, с ци клогепте н - 5 и м;и, т . пл . 200 в 202 С ( окса л ат );из 1 - цц а н - 1 О, 1 1 - дц г идр о - 5 Н - ди бензоа, аци кл огептец - 5 - о п а ц Х, М - ди метил ами.: о и р о и и л а м и н а;1-ццаи - Х - (З.димстилаэпшопропил) -1 О, 11(Д 11 ГПД3-Ццац - 10, 11 - дцгцдроН-дцбецзоа, дццклОГсптец-0:1, которыц употребл 5110 т в кач-ствс ц,хОППОГО соединения. полчяюГ, какописат;о ниже,В тече:и с 6 ч нагревают 7,2 г З-бром, 11 дпгцдр 0-5 Н-дпбецзога, атциклогсгтец - 5-оцавместе с 2,7 г ццлнцда меди ц 10 мл дцметилформдмида с обратным холодилпико докпения.Б горячем состоянии цаливают полученныйраствор в дствср 10 г хлорида железа (111) в15 мл ьс=ы и 3 мл концентрированной соляной кчс-сты. перемешцвают в течение 20 мццпрц О С и экстрлгцрутот толуолом. Проптвя 10 т экстркт толуолл сначала 3 н, сол 51110 Йпото 3 ц. тятровым тце,током,с;:цлт его илд сульфатом цатрття п выпаривают. Чистят остлющцйся 3-и.тац,11-дцгидро 5 Н - дцбецзо а, ст пиклогептец-оц ддсорб:и;ей нл десятикратном количестве сцлцкагеля(элтоспт - толуол); т. пл. 104 - 106 С.П р и м е р 2. Прц перемешивациц растворяют 12,1 г З-хлор,11-лттгцдроН-дибецзота, сГ".Гт клогептец-она в 700 мл абсолютноГО бснзслл прлт комцатн 01 температуре В ЯтМО фСРР ЯЬЧ О:с.После Грцолв,ю;Пя 44 г метцламицопропилдмццд сх, д:клдкгг раствор до 5 С, затем прцкяцывлют к ц: ю раствор 9 1 л тетрахлориддтцтдцд в 1 О м,т дбсолтотцого бе.тзо,.а. Перемешттвдют т;сдкццо.игео смесь в течение 48 чпрц комцлтцсй тсмпсрлтус, нагревают ес втечение 6 ч с обратным холодильттцкох и затем концентрируют реакционную смесь до:10 ловцты сброс.тд. Приблвл 5110 т и коцт 1 РптрятуВо ЛгОтс 1 птль-,отявдтот образлощцйся осадок ип 10".вдто с. 0 11 Рсколько рлз беэолом. ЭкстрдгцОтот :Од 10 лязг прост 1 ю эфц 1 до:51. сося:.н 5110 Г сГлтпческт 1 Р экстракты, про.ывятОтилх ц 1111:тсттт,тм водны. раствором хлорцда. д . 01151, с,пт тт цл;1 с лРдтом плтт Пя цпя1 з; ют, ".дсорбцттей нд двадцатикратном колттчестве РйтпдлтцО Окт 1 сц ттл 10 мцция (ступе:ь актив: ости1. элюепт - бепзол) очищд:от остдюцтцйся 3-хлор-М- (3-метцламинопрогцл)-10. 11-дцгпдроН-дпбсцзоа, а циклогсптсц-, - мцн, затем растворяют его в ацето;с ", пр;бдвляют раствор 3,8 г щавелевойкс.",оты в 40 мл этацоля. Оксдлдт, осаждаюшийся в форме кристаллов, плавится послепсрскрцстлллцзлццц цз ацетона/метанола при6- 16 СПродукт получается в виде стереоизомертой смесц прттмсрцо в соотцошетшп 3: 1. Оба. Ямерл могут быть разделены тотткослойной55 60 05 хроматографией (адсорбент - окись алюми. ция Мегс 1 Р 2;.4, элюецт - ацетоц: толуол: : дцэтиламиц - 49: 49: 2) .Лцалогичцым образом цзготовляют цз 1-хлор, 11 - дигидро - 5 Н - дибензо а, с 1- ццклогептец-оца и мстиламццопропиламцшя 1-хлор-Х- (3 - метиламцнопропцл) -О, 11-дцгидроН-дцбецзоа, сциклогептеы - 5 - цмцц, т. пл. 146 - 149 С (оксалат).П р ц м е р 3. Г 1 еремешивая при комнатной температуре, растворяют 15,5 г 5 Н-дибензоа, Ициклогептен-она в 300 мл абсолютного бецзола в атмосфере аргопа. По мере прибавления 66 г Х, Х-диметпламиноэтиламица охлаждают раствор до 0 С, зятем прикапывают к нему раствор 5,4 мл тетрахлорида титана в 40 мл абсолютного бецзола. Перемешивают реакционную смесь в течение 48 ч при комнатной температуре и после этого фильтруют ее. Прц пониженном давлении упаривают фильтрат. Прибавляют лед и 3 ц. соляную кислоту к остатку, ц с помощью простого эфира экстрагируют его исчерпывающим образом. Промывают эфирный экстракт сначала водой, потом насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат цад сульфатом натрия и затем упар ива ют. Растворяют остающийся Х-(2-диметиламицоэтил) - БН - дибензоа, сУ- циклогептеп-имцн в ацетоне и приоавляют раствор 2,8 г щавелевой кислоты в 40 мл этанола. Оксалат, который осаждается в форме кристаллов, плавится после перекристаллизации из ацетонаметанола прц 177 - 179 С.Аналогичным образом получают:из 5 Н-дцбензо а, сЛ циклогсптен-она ц Х, Х-диметиламццопропиламина;М-(3-дцметиламинопропил) - 5 Н - диоецзоа, сУциклогептен-имиц, т, пл. 159 - 161 С (оксалат);из 5 Н - дибензо а, сУ циклогептец-оца ц Х, Х-диэтиламинопропцламица;Х- (3-диэтиламицопропил) - 5 Н - дибензоа, сУциклогептен-имиц, т, пл. 139 - 140 С (оксалат);из 3 - хлорН-дибензоа, д циклогептен- она и Х, Х-диметиламицоэтилямица;3-хлор - М - (2-диметиламицоэтил)-5 Н-дибензоа, сУциклогептец-имиц, т. пл. 173 - 175 С (оксалат);из 1-хлор-Х- (2-дцметиламицоэтил) - 5 Н диоецзо а, 4 циклогептец-имиц, т. пл. 166 - 169 С (оксалат) .Пр и и е р 4. Перемегцивая при комнатной температуре, растворяют 5,2 г 10, 11-дпгидро Н-дибецзо а, д циклогептен-она в 20 мл абсолютного бензола в атмосфере аргоца, После прибавления 23 г Х, Х-диметиламинопропиламина прибавляют 4,5 г хлорида алюминия к этому раствору. Сначала перемешивают реакционную смесь в течение 20 ч при комнатной температуре, потом нагревают ее 12 ч с обратным холодильником до кипения; после этого концентрируют и экстрагируют ее исчерпывающим образом с помощью простого эфира. Промыва:от эфирный экстракт насы 10 15 20 9 а ЗО 35 40 45 50 щснцым водным раствором хлорида натрия, сушат его над сульфатом натрия и упаривают при поццжеццом давлении. Растворяют остаощцйся Х- (3-дцме", ила мццопропил) -10, 22- дцгцдроН-дпбензоа, сУ циклогептец-цмцц в ацетоне и прибавляют раствор 1,2 г щавелевой кислоты в 20 мл этацола. Оксалат, который осаждается в форме кристаллов, плавится прц 150 - 152 С.П р и м е р 5. Перемешивая цри комцатцой температуре, растворяют 10,8 г 10,11-дигцдроН-дибецзо а, а циклогептец- оца в 200 мл абсолютного толуола в атмосфере аргоца. После прибавления 38 г Х, Х-диметиламицопропиламина охлаждают раствор до О С и нрикяпывают к нему 10 г пецтахлорида сурьмы. Дают температуре подняться до комнатной; затем перемешивают реакционную смесь в течение 7 ч при 90 С, выпаривают ее до половицы объема, гидролизуют прибавлением воды и фильтруют ца путче. Несколько раз экстрагируют фильтрат простым эфиром. Промывают соединенные эфирные растворы 2 и. соляной кислотой. Доводят водную фазу до щелочцоц реакции и экстрагируют ес простым эфиром, Промывают эфирный экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, сушат его цад сульфатом натрия и упарцвают Х- (3-дц метила минопропил) - 10, 11 - дигидро Н-дибензоа, Н циклогептец-имин растворяют в ацетоне и приоавляют раствор 2,25 г щавелевой кислоты в 35 мл этанола. После перскристаллцзаццц цз ацетона осаждающийся в форме кристаллов оксалат плавится при 150 в 1"С.П р и м е р 6. Перемешивая при комнатной температуре, растворяют 2,6 г 10, 11-дигидро Н-дибензоа, с/циклогептец-она в 100 мл толуола в атмосфере аргоца. По мере прибавления 11,5 г Х,Х-диметиламццопропиламцця охлаждают раствор до 0 С ц медлеццо приоавляют 3,9 г трихлорцда сурьмы. Дают температуре подняться до комнатной; после этого перемешивают реакционную смесь в течение 6 ч при 80 С и перерабатывают се дальше, как было описано в примере 6. Получают так Х-(3-диметиламицопропил) - 10,11-ди. гидроН - дибецзоа, ациклогептец-имиц; растворяют его в ацетоне и прибавляют к нему раствор 0,9 г щавелевой кислоты в 20 мл этацола. После перекристаллизации осаждающийся в форме кристаллов оксалат плавится при 150 - 152 С,П р е р / К 1 О 4 г 1011 дигидро оН ди бензо а, сУ циклогептен-она приоавляют 6,2 г Х, Х-диметиламинопропиламица в 20 мл абсолютцого толуола, и после прибавления 90, л0 г молекулярного сита 4 А (перловидцая форма) разогревают смесь в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем отфильтровывают молекулярное сито. Упаривают фильтрат. Приоавляют лед и 3 н. соляную кислоту к остатку и экстрагируют с помощью простого эфира. Доводят водную фазу до щелочной2084ственного комит елам изобретеносква, Ж, Р Тираж 529та Совета Министрои открытийшская наб., д. 4/5 ПодписноеР к ипография, пр. Сапунова, 2 реакции и извлекают ее путем взбалтывания. Промывают соединенные эфирные экстракты водным и концентрированным раствором поваренной соли, сушат их над сульфатом натрия и упаривают их под пониженным давлением. Растворяют остающийся 1 ч- (2-диметиламинопропил) - 10, 11 - дигидроН-дибензоа, с(циклогептен-имин в ацетоне и прибавляют эквивалентное количество щавелевой кислоты в ацетоне. Осаждающийся в форме кристаллов оксалат плавится прн 150 - 152 С. П р и м е р 8, В течение ночи нагревают7,3 г 1-хлор, 11 - дигидро - 5 Н - дибензоа, ггциклогептен-она и 45 г М-метилэти",ендиамина г, атмосфере азота в склянке дляработ под давлением до 200 С. После упаривания изоытка амина к концентрату прибавляют лед и 3 н. соляную кислоту. Извлекаютнепревращенный кетон с помощью простого 20эфира. Затем доводят водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют ее простым эфиром. Промывают эфирный экстракт насыщенным водным раствором хлорида натрия,сушат его над сульфатом натрия и выпаривают его. Растворяют остающийся 1-хлор-М- (2 метиламиноэтил) -10, 11 - дигидроН-днбензоа, дциклогептен-имия в ацетоне и прибавляют эквивалентное количество соляной кислоты в простом эфире. Осаждающийся в форме кристаллов гидрохлорид плавится послеперекристаллизации из ацетона/метанола при221 в 2 С,Аналогичным образом получают:из З-хлор, 11 - дигидроН-дибензоа, с 1- 35циклогептен-она и 1 ч-метиламиноэтиламина;3-хлор - М - (2-метиламиноэтил)-10, 11-дигидроН-дибензоа, дциклогептен- имин,т. пл. 202 в 2 С (гидрохлорид);из 10,11-дигидроН-дибензоа, д циклогептеп-она и 1 ч-метиламиноэтиламина;Е-(2-метиламиноэтил)10,11 - дигидро - 5 Ндибензоа, д циклогептен-имин, т. пл. 211 -213 С (гидрохлорид);из 1-хлор, 11 - дигидроН-дибензоа, с 1- 45циклогептеп-она и этилендиамина;1-хлор - К - (2-аминоэтил)-10, 11-дигидро 5 Н-дибензо а, д циклогептен-и мин, т. пл.149 - 150 С (малеат);из 10, 11-дигидро - 5 Н - дибензоа, Ыциклогептен-она и этилендиамина;1 ч-(2-аминоэтил) - 10,11 - дигидроН - дибензоа, дциклогептен-имин, т. пл. 201 -202 С (гидрохлорид); из З-хлор, 11 - дигидроН-дибензо а, с 1- циклогептен-она и этилендиамина;3-хлор - , - (2-аминоэтпл) -10, 11-дигндро Н-дибензо а, д циклогептен-имнн, т. пл.226 - 228"С (гидрохлорид). Формула изобретения Способ получения трнцпклических импповобщей формулы 1 где Х обо"начаст этнленгруппу, виниленгруппу, оксиметплен- илп тиометнленгруппу;Кь Кз представляют в положении 1, 2 нли 3 водород, галоген, циан- или трпфторметнлгруппу;Кз и К 4 вместе с атомом азота обозначают амнно-, монометиламино-, дпметиламино- или диэтиламиногруппу;и - целое число 2 или 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где Х, К, н К, имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где Кз, К 4 и и имеют казанные значения с последующим выделением целевых продуктово известным способом в виде основания ил" соли.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я те что реакцию проводят при 50 в 2 С в при. сутствни обезвоживающего средства в среде растворителя.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве обезвоживающего средства используют галогениды элементов 111, 11, Ч пли И 11 группы периодической системы, предпочтительно в присутствии тетрахлорида титана или трихлорида сурьмы,