Способ получения 3-окси-5-метилизоксазола

ОЮЭ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЯО 0 4 С 07 Э 26/ А 01 И 43/7 НИЕ ЕТЕ ед (гР)зуо Томита КСИ-МЕ производинений,-5-метил ОСУДАРСТВЕННЦЙ НОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(71) Санкио Компани Лими(57) Изобретение касаетсных гетероциклических сочастности получения 3-ок зоксаэола (ОМ), используемого как фунгицид в сельском хозяйстве, Цель - упрощение процесса, Синтез ОМ ведут реакцией дикетена и гидроксиламина при молярном соотношении 1;(1-1,2). Процесс ведут непрерывно в трубчатом реакторе в среде метанола и/или этанола, и/или воды при (-14)-(+40) С в течение 1-60 с. Реакционную смесь после окончания реакции быстро подкисляют НС 1 или НЯО до рН 1, Выход 60-833, Эти условия позволяют вести процесс непрерывно с получением высокого выхода и чистоты целевого ОМ при исключении необходимости получения О-замещенного гидроксилами- д на, удаления защитной группы, выделения, регенерации и удаления побочных продуктов, 1 ил., 1 табл.Изобретение относится к органичес" кой химии, а именно к способу получения З-окси-метилизоксазола, который используется в качестве фунгици 5 да в сельском хозяйстве.Цель изобретения - упрощение про" цесса получения 3-окси-метилизоксаэола.На чертеже показано устройство для осуществления предлагаемого спо" соба.На первой стадии реакции предла-. гаемого способа дикетен подвергают взаимодействию с гидроксиламином до 15 получения нестабильного соединения - ацетоацетогидроксамовой кислоты внепрерывном процессе. Быстро (для миними"зации побочных реакций) реакционную смесь подкисляют для проведения 20 циклизации и дегидратации ацетоацетогидроксамовой кислоты и получения целевого З-окси-метилизоксазола. Этот процесс позволяет свести к минимуму нежелательные побочные реакции 25и получить целевой продукт с высокимвыходом.Для осуществления предлагаемого способа предпочтительно подавать ди кетен и гидроксиламин непрерывно в трубчатый реактор-смеситель.Устройство, реализующее предлагаемый способ, представляет собой трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1 мм и наружным диаметром1,6 мм. Длина реактора 1 60 см иего внутренний объем 0,47 мл. Дикетен и гидроксиламин непрерывно подают через подводящие трубопроводы 2и 3 соответственно У-образного труб 40чатого реактора-смесителя 1. Только два реагента смешиваются в точке 4 . соединения в заранее определенныхсоотношениях. Затем реакционная смесьнаправляется к другому концу реактора 1 под давлением непрерывно подаваемых реагентов. В это время реакция завершается. Так как реакция является изотермической, весь трубчатыйреактор-смеситель 1 помещают в охлаждающую баню 5, и температуру реакции50контролируют температурным датчиком6 и температурным индикатором 7.Реакционная смесь, которая непрерывно образуется в трубчатом реакторе 1, содержит ацетоацетогидроксамовую кислоту, которую следует быстропоместить в кислотные условия до того, как пойдут побочные реакции. Этого можно достичь смешивая реакционную смесь с кислотой, которую непрерывно подают по кислотному подводящему трубопроводу 8, предусмотренному в конце трубчатого реактора, а затем выливая всю смесь в реактор 9, вкотором происходят реакции дегидра"тации и циклизации. В другом варианте кислоту можно вначале подать в реактор 9, а затем реакционную смесьиз трубчатого реактора 1 можно выливать непосредственно в реактор 9 дляпроведения реакций дегидратации ициклизации,Температура плавления свободногогидроксиламина 33 С, и поэтому егоможно использовать без растворителя.Однако предпочтительно использоватьего в виде раствора, Подходящие растворители для таких растворов включают, например, метанол, этанол, водуи смеси любых двух или более из этихрастворителей. Особенно предпочтительными являются метанол и вода илиих смеси.Реакция дикетена с гидроксиламиномявляется изотермической, поэтомупредпочтительно температуру поддержи"вать в интервале (-14) - (+40) С напротяжении реакции. Этого можно достичь путем охлаждения внутри или снаружи трубчатого реактора.Время, необходимое для завершенияреакции, зависит от ряда факторов, аименно от используемого растворителя,температуры реакции и соотношенияреагентов, Обычно реакция протекаетбыстро, и время нахождения реагентовв реакторе следует поддерживать в интервале от нескольких секунд до1 мин (предпочтительно 10 - 20 с) путем контролирования скорости подачиреагентов. Слишком длительное пребывание реагентов в реакторе приводитк повышению образования нежелательного иэомера 3-метил-иэоксазолинона.Вместо того, чтобы превращать сольприсоединения кислоты гидроксиламинав свободный гидроксиламин перед осуществлением способа, это превращениеможно проводить п эСи. Благодарятому, что смешанный раствор дикетенаи соли присоединения кислоты гидроксиламина стабилен и не реагирует,если его не нагревать, можно получитьтакой смешанный раствор и непрерывноподавать его в реактор вместе со щелочным раствором до получения свободного гидроксиламина п зСц, кото",рый непрерывно взаимодействует с дикетеном. Для получения смешанного5раствора можно испольэовать любойрастворитель при условии, что в немрастворяется как дикетен, так и выбранная соль присоединения кислоты гидроксиламина. 10Реакции дегидратацни и циклизациипротекают при температуре окружающейсреды, хотя их можно промотироватьнагреванием, однако нежелательно нагревать реактор до такой степени, чтобы реагенты разлагались.После завершения реакции целевойпродукт можно легко выделить из реакционной смеси обычными способами,например экстракцией растворителем или 20перекристаллизацией. В случае необходимости продукт можно дополнительно очистить путем перекристаллиэации, хроматографии на колонке илидругими известными способами. 25П р и м е р 1. Метанол добавляютк 0,84 г (10 ммоль) дикетена до полу чения 13 мл раствора. Тем временем0,84 г (12 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина растворяют при нагревании 30в метаноле, а затем добавляют около5 мл (2,4 г) метанольного растворагидроокиси натрия и фенолфталеина доустановления рН 8,2. Получаемый хлористый натрий выделяют фильтровани- .ем и промывают метанолом. Фильтрати промывки объединяют до получения14 мл раствора, содержащего свободныйгидроксиламин. Трубчатый реактор-смеситель помещают в охлаждающую баню 40и поддерживают температуру 0-1 С спомощью льда. Растворы дикетона игидроксиламина прокачивают одновременно через подающие трубопроводы содинаковыми скоростями так, чтобы 4время пребывания реагентов в реакторе-смесителе составляло около 10 с.В это время температура внутри трубки, определяемая с помощью термопары, 2-3 С. В трубчатом реакторе указанные реагенты взаимодействуют дополучения ацетоацетогидроксамовойкислоты,Продукт, поступающий с конца трубчатого реактора-смесителя, собираютв течение 9 мин непосредственно в ре,актор, содержащий 5 мл концентриро"ванной соляной кислоты и 5 мп метанола, и поддерживают значение рН не бо 1405702лее 1. Затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, и в конце этого промежут"ка времени смешанный растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 5 мл воды, и полученную смесь экстрагируют трижды, каждый раз порциями по 20 мл диэтилового эфираЭкстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия.Растворитель выпаривают н пониженном давлении, а затем остаток очищают на хроматографической колонке ссиликагелем, элюнруя смесью 1:1 (пообъему) диэтилового эфира и гексана,в результате чего получают 0,79 г(выход 803) 3-окси-метнлизоксазолав виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 83-84 С.П р и м е р ы 2-5. Способ осуществляют аналогично примеру 1, ио изменяют температуру бани и температуру реакции. Значения температур и по"лученные результаты даны в таблице,П р и и е р 6. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но кислотная смесь в реакторе дегидратациии циклизации содержит 1 г концентрированной серной кислоты и 10 мп метанола. В результате получают 0,80 г(выход 81 ь) З-окси-метилиэоксазола.П р и м е р 7. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но растворгидроксиламина получают растворяя0,84 г хлоргидрата гидроксиламина в6 мл метанола, добавляя 1,22 г триэтиламина и метанол до полного обьема 14 мл, в результате чего получают0,82 г (выход 83 д) 3-окси-метилиэоксазола,П р и м е р 8, 0,84 г дикетенадобавляют к раствору 0,84 г хлоргид"рата гидроксиламина в 8 мл метанола,а затем дополнительно метанол добавляют до получения 10 мл смешанногометанольного раствора дикетена ихлоргидрата гидроксиламина. Тем временем к 1,2 г триэтиламина добавляют метанол до получения 10 мл раствора. Полученные растворы непрерывноподают через подводящие трубопроводыдля осуществления реакции, затем следует обработка кислотой, как в примере 1, в результате чего получают0,73 г (выход 743) 3-окси-метили"зоксазола.П р и м е р 9. Способ осуществляют аналогично примеру 1, время на(15) 5 14хождения реагентов в трубчатом реакторе-смесителе примерно 1 с. Выход65%.П р и м е р 10. Способ осуществляют аналогично примеру 1, время нахождения реагентов в трубчатом реакторе-смесителе примерно 60 с, Выход60%,1П р и м е р 11. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но с использованием других растворителей вместометанола: при использовании этанолацелевое соединение получают с выходом 75%, при использовании смеси ме".танол:вода (1:1 по объекту) целевоесоединение получают с выходом 70%,П р и м е,р 12. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но проводятциклизацию при различных температурахпри комнатной температуре в течение1 ч получают целевое соединение с выходом 61%, при комнатной температуре в течение 5 ч выход 75%, при 40 Св течение 3 ч выход 76%,П р и м е р 13. Способ осуществля. -ют аналогично примеру 1 с использо ,ванием этанолав качестве растворителя, варьируя условия циклизацииследующим образом". при комнатной темцературе в течение 6 ч выход целевого соединения 71%, при 50 С в течение 2 ч выход 73%, при кипячении собратным холодильником в течение30 мин выход 74%. Таким образом, в предлагаемом способе отпадает необходимость получения О-замещенного гидроксиламина и 5соответственно нет необходимости удаления защитной группы в защищеннойацетоацетогидроксамовой кислоте и,следовательно, нет необходимости ввыделении, регенерации и удалении 10 побочных продуктов, образуемых наэтих стадиях, Предлагаемый слособ является непрерывным и дает возможностьполучать целевой продукт с высокимвыходом и высокой степенью чистоты.15Формула изобретенияСпособ получения 3-окси-метили;20 зоксазола взаимодействием дикетенаи аминосоединения с последующим подкислением реакционной массы, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса, в качестве ами"2 б носоединения используют гидроксиламини процесс ведут непрерывно в трубчатом реакторе в среде метанола, этанола или воды или любого их сочетания при температуре (-14) - (+40)фСЗО в течение 1-60 с при молярном соотношении дикетена и гидроксиламина,равном 1:1-1,2, с последующим быстрым подкислением реакционной смесисоляной или серной кислотой до рНне выше 1,1405702 Составитель В.МякушеваТехред Л.Сердюкова Корректор Л.Патай И. Гор Заказ 311 70 Подписноемитета СССР и открытиикая наб 4/5 113 роизводственно-полиграфическое предприятие, г д, ул. Проектная Тираж ВНИИПИ Г по де 035, Иос