Способ получения полиморфа 5 3 2-(2, 2, 2-трифторэтил) -гуанидино -пиразол-1-ил -валерамида

ОЮЗ СОВЕТСНИХ .0 ЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 191 (И) 15 1) 231/38//А 61 К ГОСУД АРС ПО ДЕЛА Н ПАТ льд Платт,аррен, Стенэвид Харрис кодитал 90 Е,олным(71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС(2) Дженнет Харди, РонаДжонатан Хаттон, Питер Вли Арнольд Ли, Грегори Ди Элвин Питер Дэвис (ОВ)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФАА 5- З-Г 2-(2,2,2-ТРИФТОРЗТИЛ)-ГУАНИДИНСЦ ПИРАЗОЛ-ИЛ-ВАЛЕРАМИДА (рованный номер ТСЕ 162846) крислографической чистоты не менеехарактеризующегося затухающим п отражением инфракрасного спектра с полосами 1685 (тз), 1560 (ч), 1540 (ш), 1455 (ьг), 1060 (шч), 832 (ш), 788 (ът), и 365 (ш) см , о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что полиморф В или смесь полиморфа А и полиморфа В перекристаллизовывают из смеси н -бутанола и толуола, взятых в объемном соотношении 1:4, обеспечивают начало кристаллизации при температуре 65 Со путем охлаждения раствора со скороостью 10 С/ч, или протекающий противотоком кипящий раствор смеси полиморфа А и полиморфа С в смеси 11 -бутанола и толуола, взятых в объемном соотношении 1:4, обрабатывают твердой гидроокисью кальция, удаляют гидроокись кальция и охлаждают раствор со скоростью 10 С/ч, обеспечивают тем самым начало кристаллизации при 65 С.-ил-валерямида (ЕСТ 162846) кристяллографической чистоты не менее902, характеризующегося затухающимполным отражением инфракрасного,спектра с полосами 1685 (шз),1560 (ъ), 1540 (и), 1455 (ъ) 1060(тпч), 832 (1), 788 (1) и 365 (ш) смкоторый является антагонистом рецептора гистамина 11-2, и может найтиприменение в медицине (соединениеТСЕ 162846 может существовать в трехполиморфных Формах - А, В и С, изкоторых полиморф А является наиболеекристяллогряфически стабильным),Цель изобретения - получение кристаллографически стабильного полиморФа А соединения ТСТ 162846,П р и м е р 1, 5-3-2-(2,2,2-трифторэтлл)-гуанидино 1-пиразол--ил)-валерамлд (ТСЕ 162846) .Паста гидрида натрия (616 г61 Е в/в суспензии в жидком параФине)добавляется горциями в течение 30 минн раствор 3-нитропиразола (17,4 г)в сухом ДФЛ (150 мл) с внешним охлаждением льдом так, чтобы поддержать температуру 20-30 С,. Смесь перемещивается в течение 45 мин и впочти прозрачный раствор добавляется5-бромвялеронитрил (25 г) в течениео30 мип при 25-30 С, затем смесь перемешивается ь течение 4 ч, Воду(450 мл) и этилацетат (450 мл) добавп 1 нт в смесь, верхний слой отделяют,сушат 80 и выпаривают под ваку,умом до масла, которое являетсясмесью 5-(3-нитропиразол-ил)-валерон;1 трила и 5-(5-нитропиразол-ил) -валеронитридя. Масло разделяют надве порции го 15 г, которые подвергают фрякц 10 нировянию ня колонне сдвуокисью кремния (3,5 см х 100 см),элю 11 руют при давлении 2 атм, смесьюэтилацетат - петролейнь 1 и эфир (6080 С) (3:7), Первым элюируется 1:5изомер, затем - 1:3 изомер с т. пл.32-33 С.Б раствор 5-(З-нитропиразол-ил).вялеронитрила (916 г) в сухом тетрагндрофуране (200 мл) добавляют5 Е в/в палладия на углероде (1,8 г),оСмесь перемешивают при 20 С в атмосФере водорода, 3,2 л водорода абсорбируется в течение 4 ч, Катализаторудаляют при омощи Фильтрации, фильт в виде масла.В раствор 5-(3-аминопиразол--ил)-валеронитрила (7,0 г) в ацетонитрчле (25 мл) добавляют 2,.2,2-трифторэтилизотиоцианят (6,02 г). Спустя 15 мин растворитель выпаривают ввакууме, получают 5-13-2-(2,2,2-трифторэтип)-тиуреидо -пиразол-ил- валеронитрил в виде белого кристалоличе:кого вещества, с т, пл. 96-98 С.Полученную зямещенную тиомоченину (12,5 г) растворяют в 8 М спиртовом растворе аммиака (1 О мм), добавляют оксид двухвалентной ртути(12,8 г) смесь еремеяплвяют при20 С в течение 30 мин. 11 олученуюсмесь фильтруют, Филь грят выпариваютпод вакууглом, получают 5-3-2-(2,2,2-тр 1 лфторэтил 1-гуанидино - пиразол --1-лл-ва:еро 1 ллтрил в виде масла.Пробу масла растворяют в ацетонеи добавх 1 як 11 5 молекулярных эквивалентов малеиновой кислоты, Б полученный прозрачный раствор дооавляютпростой эфир, получают крстаяллческий малеат, т, пл. 123-125 С.5-(3-2-(2,.2,2-тр 1 лфторэтил)-гуянидино -пиразол-ил-залеронитрил(13 г) добавляют в течение 10 мин вконцентрированную серную кислоту(65 мл) при пере 1 ешиваги 1 Получен -ный раствор выдерживают при О С втечение 18 ч, затем разбавляют льдом(300 мл и поцщелячивеьют цо ОП 9 припомощи 10,8 н: раствора ЕЯ 01. Смесьэкстрягируют этиг.ацетятом (3,200 м ),эк стряк т с Бат (М"80 1 ) и выпариваютпод вакуумом до масла, которое кристаллизуется. Неоч 1 явен 1 ый материалперекристяллизовыв"ют из этилацетата,получают 5- 3- 2-(2,2,2-трифтарэтил)- -гуя 1 идино - пирязол-ил 5- залерамиц(ТСТ 162846) с т. пл. 130 С,1Пайдепо,Х; С 43,2,. И 57; 11262.ВычислеО,4, С -,3,1; 11 56;Я 27,5,Перекристяллиз Ованпое соединениеТСТ 162846 представляет собой либочисть й полиморф В, либо смесь голиморфов А и С,Полимор:ы А и В характеризуютсяразличными инфракраснымл спектрамиослабленого Об 1 яего стра:;.елия (000),ПРлоса 168 л см является хара 1 тер 1 ОЙдля ЛОЛ 11 морфя А, я полоса 66 см 5 О 5 2 О 25 ЗО 35 40 45 50 55,рат выпаривают в вакууме, получают5-(3 -амииопиразол-ил) -валеронитрил-просттельная относиранств тельная относи- тельная ельная нтенси нтенсив ность ост 100 12,10 6,4,9 6,91 4,87 5 2 6,25 4 используется для характеристики полиморфа В.Эти два полиморфа можно также различить посредством метода дифракционной решетки их порошка в рентгеновских лучах, как это показано в таблице.Быстрым методом для определения присутствия конкретных полиморфов в пробе соединения 1 С 1 162846 является метод калориметрии с дифференциальным сканированием (КДС), Используя этот метод, можно установить, что полиморф А имеет т. пл.о130 С, полиморф В 107 С, а полиморф 1 С 122-124 С.П р и м е р 2, Получение полиморфа А 1 С 1 162846 из чистого полиморфа В, либо из смесиполиморфов А и В.1,0 г соединения 1 С 1 16284620 (В или А+В) растворяют в смеси Ч -бу танола (1,0 мл) и толуола (4,0 мл) при температуре дефлегмированияо о (112 С). Раствор охлаждают до 20 С со скоростью 10 С/ч. Кристаллический 25 продукт изолируют Фильтрацией, промывают толуолом и сушат при 50 С. Выход 86 Е, Этот продукт является чистым полиморфом А,П р и м е р 3. Получение поли- ЗО морфа А ТС 1 162846 из смеси полиморфов А и С.1,0 г соединения 1 С 1 162846 (А+С) растворяют в горячей смеси Н -бута 080 4иола (1,0 мл) и толуола (4,0 мл),затем добавляют твердый гидрат окиси кальция (0,05 г) и смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 1 ч,Горячую смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до окружающей температурысо скоростью 10 С/ч. Кристаллический продукт изолируют фильтрацией, проо мывают толуолом и сушат при 50 С. Выход 877. Этот продукт является чистым полиморфом А.Исходный материал (А+С) получают следующим образом.Соединение ТС 1 162846 (60 г),содержащее 27, а/в уксусной кислоты, растворяют в метилизобутилкетоне(300 мл) при температуре дефлегмирования (110 С). Раствор охлаждают до окружающей температуры в течение16 ч. При 80 С в раствор вводят затравку обогащенной пробы полиморфа С. Кристаллический продукт изолируют Фильтрацией, промывают метилизобутилкетоном и сушат при 70 С. Этим продуктом является смесь полиморфов А и С.Предлагаемый способ получения позволяет получить стабильный полиморф А 5-3-12-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидинопиразол-ил-валерамида кристаллографической чистоты не менее 90/ (т.е. с содержанием не более 1 ОХ двух остальных полиморфных форм Ви С).1237080 Продолжение таблицы Полимор 4 А с-лространтвовА1237080 Продолжение таблицы ХС 1 1 б 284 б ТСХ 162846 Полимарф 3 Полиарф А й-простран тво риблизиелъная-прос гранство ельнаянтенсив 2,5 2,3 3 Составитель Н. ГригорьеваТехред О.Сопко Корректор Л. Пилипенк едактор Н. Рогулич П исн та СССытийаб., д омит отк 5 ска оизводственно-полиграфическое предприятие аказ 3103/б 0 ВНИИПИ Гасу по делам 113035, ИосквПриблизительнаяотносиТираж арственного изобретений, Ж, Рауш тносиельная интенсив жгород, ул. Проектная