Способ получения -ситостерина

СОЮЗ СОВЕТСНИХшмпювп,аРЕСПУБЛИН 801167187 А ИЗОБРЕТИДЕТЕЛЬСТВУ ОПИСАН ИЯ К АВТО МУ(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р -РИНА путем экстракции фитостесырца органическим экстрагент тостерина хлорангндридом карбоноой кислоты, выделения эфира -сит стерина из смеси органических растворителей и последующего его омыления в целевой продукт, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода и улучшения качества р-ситостерина, в качестве экстрагента используют толуол при соотношении сырца и растворителя 1:5-6 (по массе) а на стадии этерификации в качестве хлорангндрида карбоновой кислоты используют хлористый бензоил в среде толуола и выделение бензоата фситостерина проводят высаживанием . и-пропиловым спиртом при соотношении армацевтиская лесо.Кирова идетельство СС11/00, 1980.расова В.Б.Научно-тборник. 1 ехни 980,СИТОСТЕрина -ом, отлуола и спирта 1:4-5 (по объему). ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ С 07311/00; А 61 К 31 ния твердых мыл, этерификацииИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 15-ситостерина, который является перспективным сырьем для синтеза стероидных гормонов. Выделение чистого ф-ситостерина из фитостерина - сырца связано с большими трудностями, так как присутствующие .в этом сырье высокомолекулярные алифатические спирты нестероидного типа, например 1 О лигноцериновый,бегеновый и другие, близки по свойствам (сопосбности растворяться в органических растворителях, взаимодействовать с различными реагентами) к р-ситостерину и 15 выделяются вместе с ним, снижая его выход и качество.Известен способ получения бензоата д -ситостерина путем обработки фитостерина - сырца, пиридином при 20 50-75 С и соотношении фитостерина к растворителю 1:5-6 по весу с последующим бензоилированием фитостерина в этом же растворителе. Целевой продукт высаждали из пиридинового раствора водой. После перекристаллизации его из и-пропилового спирта получали бензоат р -ситостерина,пл. 144-145 С, выход 587. При последующей обработке бензоата -си-Зо тостерина 1,07.-ным спиртовым раствором щелочи может быть получен я -ситостерин 11.Недостатком способа является использование в качестве растворите 35 ля токсичного пиридина, который в процессе выделения бензоата /Ь-ситостерина разбавляется водой и не подлежит регенерации.Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ выделения р-ситостерина из фитостерина - сырца путем получения производного по вторичной спиртовой группе при С-З, а именно сложного эфира - ацетата р-ситостерина.1По известному способу фитостерин - сырец, содержащий 407 р-ситостерина, обрабатывали при 40-45 С в те . чение 15 мин бензолом при соотношении сырца к растворителю, равном 1:10 по весу. После охлаждения до комнатной температуры отделяли не- растворимые в бензоле твердые мыла. 55 От бензольного раствора, содержащего д-ситостерин и алифатические спирты, отгоняли 1/2 часть растворителя и полученный раствор фитостерина ацетилировали хлористым ацетилом в присутствии пиридина при соотношении фитостерина к хлористому ацетилу 1: 1, 1-1,62 по весу. Реакцию ацетилирования проводили в течение 2 ч при температуре кипения растворителей. После фильтрации хлористоводородной соли пиридина из бензольного раствора осаждали ацетаты стеринов трехкратным количеством этилового спирта. Осадок, представляющий собой ацетат я-ситостерина с примесью ацетатов алифатических спиртов, отделяли и омыляли спиртовым раствором щелочи. Получали р-ситостерин низкого качества, т. пл, 120-125 С, с содержанием р-ситостерина 80-907, (по дигитониновому методу) 2 .Недостатком этого способа является то, что в описанных условиях на стадии высаждения ацетата р -ситостерина вместе с ацетатом р -ситостерина из смеси бензола с этиловым спиртом, взятых в соотношении 1:3, частично осаждаются примеси нестероидного характера, а именно ацетаты алифатических спиртов, в связи с чем на стадии омыления ацетатов .0,57-ным раствором спиртовой щелочи выделяется стерин, который содержит примесь алифатических спиртов. Для получения чистого р-ситостерина требуются дополнительные перекристаллизации его из органических растворителей. Это усложняет процесс и приводит к большой потере раство- рителей и р -ситостерина, в связи с чем выход его снижается до 40-457.Таким образом, известные способы не позволяют получить чистый р -ситостерин с хорошим выходом и высокосго качества из отечественного стериносодержащего сырья, а именно фитостерина - сырца, соответствующего ТУ 81/19 ЭССР-70. Целью изобретения является увеличение выхода и улучшение качества р-ситостерина, получаемого из фитостерина - сырца.Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения ситостерина путем экстракции фитостерина - сырца органическим экстр- агентом, отделения твердых мыл, этерификации фитостерина хлорангидридом карбоновой кислоты, вьщеления эфира /Ъ-ситостерина из смеси органических растворителей и последующего его омыпения в целевой продукт в качестве экстрагента используют толуол при соотношении сырца и растворителя 1:5-6 (по массе), а на стадиичэтерификации в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлористый бензоил в среде толуола и выделения бензоата р-ситостерина 10 проводят высаживанием н-пропиловым спиртом при соотношении толуола и спирта 1;4-5 (по объему).Способ осуществляют следующим образом. 15Фитостерпн - сырец экстрагируютопри 40 С неполярным растворителем - толуолом, в присутствии хлопкового линтера или киэельгура-наполнителей для лучшей Фильтрации мыл. Процесс 20 экстрагирования проводят в течение 15-20 мин при весовом соотношении сырца к толуолу, равном 1:5-6. После фильтрации твердых мыл из толуольного фильтрата, содержащего очищенный 25 фитостерин, отгоняют 1/4 растворителя вместе с влагой, содержащейся в фитостерине - сырце. Оставшийся толуольный раствор фитостерина этерифицируют хлористым бензоилом в при- З 0 сутствии диметиланилина при соотношении Фитостерина к хлористому бензоилу 1:1,3-1,4 (по массе). Процесс бензоилирования стеринов проводят при кипении растворителей в течение35 45 мин, После бензоилирования отфильтровывают нерастворимые примеси и высаждают бензоат р-ситостерина из толуольного раствора органическим полярным растворителем, например н-пропиловым спиртом, взятом в соот 40 ношении толуола к спирту, равном 1:4-5 (по объему) . Бенэоат р-ситостерина и примеси нестероидного характера - бензоаты 45 алифатических спиртов (лигноцеринового, бегенового и др.), имеют различную растворимость в смеси толуола с н-пропиловым спиртом в указанном вьппе соотношении, что создает 50 возможность отделения бензоата рситостерина от сопутствующих веществ. Примеси нестероидного характера бензоата алифатических спиртов оста ются в Фильтрате, а в осадке - бен зоат р-ситостерина, который при последующем омылении 0,57-ным спиртовым раствором едкого натра превра. щается в целевой продукт, т.пл. 135- 136 С,о,5 (хлороформ). Выход р-ситостерина 55-607. (из расчета на содержание непредельных стеринов в фитостерине - сырце).Отличительными признаками изобретения по сравнению с известным способом являются экстракция фитостерина толуолом, а также отделение ситостерина от сопутствующих веществ в виде эфира-бензоата /-ситостерина из смеси растворителей толуола и н пропилового спнрта, взятых в соотношении 1:4-5 (по объему).Образец 1, Количествостеринов 407, твердых мьш 36,67, алифатичвских спиртов 157, остальное влага иокрашенные примеси.Образец 2, Количество стеринов 50,77., твердых мыл 30,67, алифатических спиртов 13,67, остальное влага и окрашенные примеси.П р и м е р. 1. 10 г растертого в порошок фитостерина - сырца (образец 1) обрабатывают при 40 ОС в течение 20 мин толуолом в присутствии наполнителя, хлопкового линтера, при соотношении сырца, наполнителя и растворителя равном 1:0,2:5 (по массе). Отделяют нерастворимые твердые мыла. Получают 5, 1-5,2 г темно-коричневого осадка твердых мып вместе с наполнителем.От толуольного раствора, полученного после отделения твердых мыл, отгоняют 1/4 часть растворителя вместе с влагой. Оставшийся толуольный раствор очищенного Фитостерина бензоилируют 8 мл хлористого бензоила в присутствии 2 мл диметиланилина. Реакцию бензоилирования проводят в течение 45 мин нри температуре кипения растворителя. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровьвают нерастворимый осадок, из толуольного Фильтрата высаживают бензоат р-ситостерина 5-кратным количеством н-пропилового спирта. Смесь выдерживают при ОфС в течение 3-4 ч, отфильтровывают осадок бенэоата рситостерина, т. пл. 139-140 С (осадок 1), Фильтрат после отделения бензоата д-ситостерина упаривают и полученный осадокперекристаллизовьвают из н-пропилового спирта. После охлаждения раствора выделяют дополнительно 0,6-0,8 г бензоата р-ситостерина (осадок 11). Осадки 1 и 11(г) Растворитель для отделения твердых мыл и экстрагирования р-ситосте- рина Способ Соотношениемежду фитостерином -сырцом ирастворителем Эфир, в виде, которого отделяется целевой продукт от примесей 1: 10 Ацетат р-ситостерина 1:5-6 Бензоатр-ситостерина Продолжение таблицы Способ Бензол-этиловый 131-132 спирт 1:3 Прототип 28,0 40-45 Толуол-и-пропило-136вый спирт4-5 Предлагаемый 35,8 55-60 объединяют и омыпяют бенэоат в-ситостерина в течение 45 мин 120 мл 0,1%-ным спиртовым раствором едкого натра в присутствии активированного угля, Отфильтровывают уголь из охлажденного до 5 С спиртового раствора выделяется р "ситостерин. После фильтрации осадок промывают водой, спиртом и высушивают при 60-70 фС, получают 2,2 г вецества, выход 55,0 Х (из расчета на содержание стеринов в фитостерине - сырце), т. пл. 135- 136 С, Ы 1 р 35,8 (хлороформ).По даннымлитературй т.пл. р-ситостерина 136 С, ар 36, ИК-спектр, см ": 3450 (ассоц. ОН-группа).Методом ГБХ показано, что 73-ситостерин, получаемый по предлагаемому способу, не содержит примеси алифатических спиртов.П р и м е р 2. 10 г растертого в порошок фитостерина - сырца(обПрототип Фитостеринсырец (10)Бензол Предлагае- Фитостерин- Толуолмый сырец, (10) Преимуцества изобретения по сравнению с известным способом эаключа 67187 6разец 2) обрабатывают при 40 фС в те.чение 15 мин толуолом в присутствиикизельгура при весовом соотношениисырца, наполнителя и растворителяравном 1:0,2:б. После отделения твердых мыл из толуольного Фильтрата отгоняют 1/4 часть растворителя и влагу. Фильтрат, содержащий фитостерин,бензолируют 9 мл хлористого бензоила 1 О в присутствии 2 мл диметиланилинав течение 40 мин при кипении растворителей. Бензоат р -ситостерина выделяют 4-кратным количеством н-пропи.лового спирта. выделение -ситосте рина осуцествляют аналогично примеру1, Получают 2,4 г р -ситостерина,т. пл, 135-136 С, о 335,8, выход507 (из расчета на содержание стеринов в фитостерине - сырце).Основные характеристики предлагаемого и известного способов представлены в таблице. ются в замене экстрагента бензолана толуол, что позволяет уменьшить1167187 Составитель Т.ГусароваРедактор М,Недолуженко Техред Ж.Кастелевич Корректор М.Пожо Тираж 354 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5Заказ 4387/26 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 количество растворителя в 2 раза,сократить время этерификации стеринав 3 раза, увеличить выход целевого,продукта на 157, улучшить техникубезопасности и охрану труда, таккак толуол менее огнеопасен и токсичен. Выделение целевого продукта в виде бензоата р -ситостерина из смеси толуола и н-пропилового спирта всоотношении 1:4-5 по объему позволяет получить целевой продукт послеомыления бенэоата без примесей алифатических спиртов.Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с известным позволяет повысить выход -ситостеринана 157, а также улучшить его ка чество.