Способ получения водного железосодержащего препарата

Союз Советскнв Сопнапнстнчесин к Республик) Приоритет -мнтет,осударстаенный СССР но дел ам нзоб и откры.)1 щцдЬмл ; гберг Иностранная фирмаАстра Лзкемедель АВ) Заявите ОЛУЧЕНИЯ ВОДН ПРЕПАРАТА 4) СП ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩЕГО асается по льзуемых в рода,-9 инения Ои 2 Темп олбе,Изобретение к лу ияпрепаратов, испо м цинеи ветеринарии.Известен способ получения водногожелезосодержащего препарата при взаимодействии соединений железа с декстранами, декстринами или смесью сорбита, лимонной кислоты и декстрина.Однако такой препарат плохо усваивается организмом и содержит группы, 10способствующие переходу трехвалентного железа в духвалентное, что увеличивает токсичность препарата.Целью изобретения является получение нетоксичного, лучше усваиваемо- )5го организмом водного железосодержащего препарата,Это достигается тем, что в качестве полимера используют соединения,полученные при взаимодействии окси- ф 1карбоновой кислоты, многоатомногоспирта и зпоксисодержащего компонента, или продукты , полученные привзаимодействии сахарозы, многоатомного спирта и эпоксисоединения, с по 15следующей обработкой продукта реакциицианидом и гидродизом образовавшегосяциангидриисоедниенияВ качестве оксикарбоновой кислотыиспользуют алифатические оксикарбоновые кислоты с 2-10 атомами угле 1-3 карбоксильными группами и гидроксильными группами.В качестве многоатомных спиртов используют алифатические соед с числом атомов углерода до 1 10 гидроксильными группами.В качестве эпоксисодержащего компонента предпочтительнее испольэовать эпихлоргидрин. Иэ оксикарбоно-. вых кислот целесообразно использовать арабоновую, глюконовую и глюкогептоновую кислоты или их смеси. Иэ многоатомных спиртов наиболее благоприятно использование глицерина, сорбита или пентаэритрита. Из соединений трехвалентного железа используют хлорид, сульфат или аммоний сульфат.П р и м е р 1. Получение полимера из лактона глюконовой кислоты, сорбита и эпихлоргидрина.В колбу емкостью 5 л, снабженную мешалкой, загрузочным устройством, холодильником и термометром, подают 150 мл деиониэированной воды, 60 г МаОН, 150 г лактона глюконовой кислоты, 300 г сорбита и в эагруэочное устройство 200 мл эпихлоргидрина,ературу смеси, находящейся в к доводят до 40 оС. По истечении.0,15, 30 и 45 мин после начала реакции в течение, примерно, 7 мин добавляют 50 мл эпихлоргидрина. Темпераотуру повышают н течение 30 мин до 60 С, при которой проводят последующую конденсацию. Через 60 мин после начала реакции н течение 2 мин добавляют 5,0 г БаОН, Через 90, 120, 150, 165 и 180 мин после начала реакции вводят 10,0 г МаОН. По истечении 180 мин после начала реакции в течение 7 мин добавляют также 50 мл эпихлоргидрина. Через 195, 210 и 225 мин после начала реакции вводят 10 г ИаОН, через 240 и 255 мин 14,0 мл 50-ного ИаОН и через 270 мин - 40,0 мл эпихлоргидрина, По истечении 285, 300 и 315 мин после начала реакции добавляют 14,0 мл 50-ного ИаОН.Реакция продолжается в течение 415 мин при 60 С, после чего темпе ратуру снижают до 50 С и добавляют 50 мл 4 Н НСР .При постоянном охлаждении в реакционную смесь вводят 160 мл б М раствора НСР, приданая ей значение 25 рН 0,65Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить осадившийся ИаС 1, который промывают 100 мл 50-ного этанола.Соединяют фильтрат и промывную жидкость, а затем смешивают их с 2220 мл 95-ного этанола и 65 мл воды, затем с целью разделения полимерную и спиртовую фазы оставляют стоять в течение ночи, На следующий день З 5 отсасывают этанольную Фазу и отфильтровывают полимерную фазу, чтобы удалить осадившийся ИаС, который промывают 100 мл 70-ного этанола. Полимерную фазу смешинают с 1550 мл 95-ного этанола и 10 мл абсолютного 40 этанола. Фазы с целью разделения выдерживают в течение 1 ч,затем отсасывают спиртовую фазу и полимерную Фазу смешивают с 1550 мл 95-ного этанола и 10 мл абсолютного этанола, Фа зы с целью разделения выдерживают н течение 1 ч, затем отсасывают спиртовую Фазу и полимерную фазу смешивают с 316 мл 95-ного этанола и 100 мл воды. После часового разделения от сасынают спиртовую фазу и полимерную Фазу два раза промывают 316 мл 95-ного этанола и затем 5 раз по 300 мл ацетона, После добавки последней порции ацетона смесь выдерживают в течение ночи. На следующий день декантируют ацетон и полимер высушивают в вакуум-сушилке в течение45 мин при 40 С. Содержание в продукте хлора 6,0 вес., натрия 4,0 нес., Содержание сухого органического нещестна346,1 г.П р и м е р 2. Получение сухой железосодержащей композиции,В 113 мл дистиллированной водырастворяют 154 г полимера (целеногопродукта), полученного из сорбита,лактона глюкононой кислоты и зпихлоргидрина способом, указанным н примере 1, и 45 мл молочной кислоты. Приготовляют отдельный раствор, растворяя 144 г ИаОН н 600 мл дистиллированной воды, 75 мл которого добавляют к смеси из полимера и молочнойкислоты. После нагревания полученной таким образом смеси до 80 С приперемешивании н круглодонной колбеемкостью 2 л, снабженной отбойнойперегородкой, добавляют девять порций по 45 мл раствора БаОН,По окончании каждой добанки до- .бавляют 30 мл 1,88 М раствора РеС 0(111), Добавки пронодят по каплям нтечение 1 мин для раствора ИаОН и нтечение 2 мин для раствора РеС.(111), причем между добавками раствора ИаОН и РеСЧЗ интервалы составляют2 мин, После добавки девятой порциираствора ГеС 6 (111) добавляют 83 млрастнора ИаОН, Реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин при 80 С,.после чего охлаждают до 25 оС. Затемраствор разбавляют до объема 1125 мл,К разбавленному раствору при перемешивании и течение 20 мин добавляют 2550 мл 95-ного этанола. Перемешивание продолжают в течение 10 мин,По истечении 60 мин отсасывают маточный раствор от осадка и осадок промывают 450 мл 63-ного этанола. Затемосадок н закрытой колбе емкостью 1 лрастворяют в 675 мл дистиллированнойводы, имеющей температуру 40 ОС. В течение 30 мин температуру повышают до80 ОС и при этой температуре смесь перемешивают 30 мин. Раствор охлаждаютдо 25 ОС и значение рН посредствомб Н НС доводят до 6,8. Затем образовавшийся в ходе реакции нерастворимыйосадок н течение 2 мин выделяют путем центрифугиронания (н сухом состоянии этот осадок весит 30 г). Послеэтого раствор фильтруют через ФильтрЗейтца Р 3/1250. Фильтрат разбавляютдистиллированной водой до объема1050 мл и н течение 20 мин при перемешивании по каплям добавляют 2300 мл95-ного этанола, затем еще н течение 2 мин продолжают перемешинание,Полученный осадок выдерживают 15 ч,после чего отсасывают маточный раствор от отложившегося осадка и осадокпромывают 3 раза 450 мл 63-ного зтанола и 3 раза 450 мл 95-ного этанола. Осадок сушат н вакууме при 40 С,причем получают 72,8 г сухого препарата с содержанием железа 24,3 понесу из расчета на сухой препарат.П р и мр 3. Нзготвление раствора для впрыскивания.В закрытой круглодоннай колбе приперемешивании в течение 15 ж и к170 мл дистиллированной воды, пмею 730276щей температуру 80 С, по порциям добавляют 41,2 сухого полученного пспримеру 2.препарата. Температуру 80 Споддерживают н течение дальнейших50 мин, затем раствор охлаждают до25 С. Раствор разбавляют до объемао200 мл, После фильтрации через фильтрЗейтца 9 3/1250 и через мембранныйФильтр 0,65 мкм раствор вливают нампулы для впрыскивания емкостью10 мл, которые стерилиэуют в течение20 мин при 120 ОС, Железосодержащий11раствор имеет общее содержание железа 48,8 мг/мл, содержание железа(11) 0,70 мг/мл, вязкость 5,4 сПи значение рН 7,47. Поглощение железа организмом кроликов после введения 20 мг железа на 1 кг веса телапо истечении суток составляет 63 ипо истечении 7 дней - 88. По истечении суток выделяется 163 железа.П р и м е р 4. Получение полимера из сорбита, сахарозы и эпихлоргидрина.В круглодонную колбу емкостью 5 л,снабженную мешалкой, капельной воронкой, термометром и холодильником, при45 С подают 150 мл дистиллированнойводы, 34 г ИаОН, 300 г сорбита и150 г сахарозы; 200 мл эпихлоргидринанепрерывно добавляют в течение 55 мин,В течение 20 мин, начиная с добавкиэпихлоргидрина, температуру повышаютдо 75 С. При этой температуре проводят полимеризацию при интенсивном перемешивании, так как реакционнаясмесь в конце синтеза становитсяочень вязкой. К вышеуказанным продуктам по порциям добавляют 85 г НаОН этвердом виде, 20 г НаОН, раствореннойв воде до объема 28 мл, и 55 л эпихлоргидрина. Добавляют также 250 млбензола и 200 мл дистиллированной воды из-за увеличивающейся в ходе реакции вязкости реакционной смеси. Поистечении 285 мин начинается охлаждение реакционной смеси при одчовремен -ной добавке 50 мл 4 М НСС . Затем добавляют 100 мл б М НСЮ, причем полимер образует легкоподвижную суспензию бензола и воды. По прошестнии305 мин температура реакционной смеси составляет 5 боС, по прошествии330 мин приостанавливают охлаждениепри 30 С, Добавляют 70 мл НаОН. Поистечении 15 мин значение рН состаэ -лает О. Реакционную смесь фильтруютчерез двойной Фильтр, Так как фильтрация требует очень много времени, еепроводят э течение ночи.П р и м е р 5. Получение полимера путем реакции между продуктом примера 4 и цианидом калия,Исходные продукты:601, 273 г полимера, полученного попримеру 4, содержащего продукты, соответствующие 18 г глюкозы, 500 мл;гН.ЗОН, 65 2, Раствор из 15 г КСгг, соответствующий двойному эквиваленту количества глюкозы плюс 10 глюкозы в избыткиз раствора на 18 г глюкозы, в 50 млдистиллированной воды.Раствор 1 подают в круглодоннуюколбу, снабженную магнитной мешалкойкапельной воронкой, термометром ихолодильником с приемником. Раствордобавляют к раствору 1 при комнатнойтемпературе и выдерживают в течение30 мин. Затем температуру повышаютдо 40 С и выдерживают при ней в теочение 120 мин, После этого растворохлаждают и при комнатной температуре выдерживают н течение 3 дней. Затем в течение 90 мин температуру повышают до 70 оС и одновременно черезраствор пропускают поток воздуха. Поистечении 15 мин при 70 С прерываютнагрев и температуру понижают до30 оС. При сильном перемешивании медленно добавляют 2 М раствор НСф додостижения значения рН примерно 6,Затем растнор при одновременном продувании воздухом вновь нагревают примерно до 70 ОС.После повторного нагрева и продувания воздухом, которые продолжаются60 мин, раствор охлаждают до комнатной температуры и устанавливают значение рН примерно 1, применяя 2 Мраствор НС, Подкисленный растворвыдерживают до следующего дня и затем э течение 30 мин нагревают до70 ОС. После охлаждения растворы ис -следуют на присутствие цианидных ионов, Опытом не обнаружейо никакихцианидных ионов . Раствор упариваютв вакууме примерно до половины егообъема и затем посредством ггаНСОэначегге рН доводят до 5, При газмешивании добавляют 10 г активированного угля, По истечении 15 мин смесьфильтруют через фильтровальную пластину Зейтца Р Ко 2. Фильтрональнуюпластину промывают дистиллированнойводой. Промывную воду смешивают сфильтратом и полученную смесь упаривают в вакууме примерно до объема250 мл, Добавляют 2 об, ч, 99,5%-ногэтанола и смесь выдерживают в течение 30 мин.П р и м е р б, Получение сухогожелезосодержащего препарата.Количество полимера примера 5, соотэетствующее 60 г сухого органического вещества, растворяют в 300 м дистиллированной воды при комнатной темгературе, К полимерному раствору при комнатной температуре добавляют раствор из 60 г ГеС 3 6 НО в 100 мл дистиллированной воды. К полученной смеси при пер емешив ании доб авляют 1000 мл 1 М ггаОН. После 70-минутной выдержки при комнатной температуре температуру смеси повышают до 80 С.о Смесь э течение 20 мин выдерживают при этой температуре, затем ее охлаж730276 15 формула изобретения Составитель Б. Графкин Редактор Т. Смирнова Техред Э,Чужик Корректор Г, РешеникЗаказ 1335/56 Тираж 673 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретениЯ и открытиЯ 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 дают до комнатной температуры и фильтруют через фильтровальную пластинуЗейтца 9 Ко 2. Фильтрат разбавляютдистиллированной водой до объема1900 мл и при интенсинном перемешивании добавляют 3800 мл 99,5-ногоэтанола. Через 20 мин полученный осадок отфильтровывают и растворяют нсмеси из 600 мл дистиллированной воды, 15 г полимера, иэ расчета на сухое органическое вещество, и 20 мл1 М ИаОН. Температуру повышают до80 ОС и выдерживают при ней в течение25 мин, затем раствор охлаждают докомнатной температуры. К охлажденному раствору при интенсивном перемешивании добавляют 1 М НСФ, до рН 6,7,Раствор фильтруют через фильтровальную пластину Зейтца 9 Ко 2, промываютдистиллиронанной водой, смешанной сфильтратом. Значение рН смеси с 7,7доводят до 7,3, применяя 1 М растворНС 9, затем объем смеси дистиллирован, ной водой доводят до 1000 мл, При интенсивном перемешинании добавляют2000 мл 99,5-ного этанола.Через 30 мин полученный осадок отфильтровывают и промывают 100 мл этанола, разбавленного до концентрацииматочного раствора, и 100 мл этанола,разбавленного до 75 и, наконец, трираза 150 мл 99,5-ного этанола. Промытый осадок сушат в вакууме при50 С . Выход 74 г, общее содержаниеоРе 22,8 из расчета на первоначальнуюпробу,П р и м е р 7. Получение раствора для впрыскивания,В круглодонную колбу емкостью500 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, подают 130 млдистиллированной воды, которую нагревают до 80 оС. В течение 10 минпри перемешивании к воде добанляют32,9 г сухого железосодержащего препарата (см. пример 7) . Смесь в течение 70 мин выдерживают при 80 С (рассчитано с начала добавки сухого железосодержащего препарата) . Полученный раствор охлаждают до комнатнойтемпературы и значение рН доводят до 7,6, применяя 1 М раствор НС, эа.тем объем раствора дистиллированной водой доводят до 150 мл. После этого растнор фильтруют через фильтровальную пластину Зейтца 9 Ко 2 и через 5 фильтр из стекла пирекс, Фильтрат вливают в ампулы, которые в течение20 мин выдерживают в антоклаве при120 О С.Общее количество Ге 50,5 мг/мл,личестно Ре0,98 мг/мл, вяз кость 10,7 сП, значение рН 7,7,Поглощение железа мышцами кроликов по истечении 7 дней 86, выделение железа в течение первых суток 2. Способ получения водного железосодержащего препарата при взаимодей;Я стнии соединений железа и растворимых полимеров, способных образовыватькомплексы с трехвалентным железом,при нагревании, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью уменьшениятоксичности и лучшего усвоения организмом, в качестве полимера используют соединения, получаемые при взаимодействии в водном растноре оксикарбононой кислоты, выбранной из.группы: арабоновая, глюконовая и глюкогептоновая кислоты, или их производные, в частности соли и лактоны,многоатомного спирта, выбранного иэгруппы: глицерин, полиглицерин, тетрит, пентрит, гексит, гептит или ихпроизводных, полученных при их частичной этерицификации одно- илн двухатомными спиртами с числом атомовуглерода от 1 до 5, и эпоксидсодержащего компонента, взятого из группы:40 дигалоидгидрин и эпигалоидгидрин, ихдиэпоксидных проиэнодных или их смесей, или продукты, полученные привзаимодействии сахароэы, указанныхмногоатомных спиртов и эпоксисоединений, в последующей обработкой в по.следнем случае продукта реакции цианидом и гидролизом образовавшегосяциангидрннсоединения,