Способ получения 4, 5-дигидропирроло 1, 2, 3 1, 5 бенздиазепин-67нонов

и 726098 СПИ А ИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(22) за" влено 01,09.76 (2 ) 2402036/23-04с прнсоединениеле заявки Рй(72) Авторы изобретен И, Ива боратория Института обшей и неорганической химииН Украинской ССР и Одесский государственный универ им, И, И. Мечникова 7 Заявители 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ4 5-ДИГИДРОПИР:ОЛО-( 1, 2, 3 ЕПИН(7 Н)-ОНОВ й) аключающийс иевыми ката, 2,4,5- У )-(1,5)- бщей формулы де с - СсСН М(С)ванйи над палладсоответствующихирроло-(1,2,3 еин(7 Н ) -онов 2 з 5- упрощение ссортнмента на испольинений спорроло( 1,2,(7 Н)ей-Н,С 0 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных бенздиазепина, обладакцих денными фарма.кологическими свойствами.Изв естен способ получения соединений данного класса общей формулы Соединения формулы Н получают конденсацией 7-аминоиндолина с акриловой кислотой в присутствии соляной кислоты 2)По известному способу 11 можно получить лишь соединения формулы 1 не замешенные в положениях 1 н 2. Кроме того, введение заместителя К в положение 1 требует дополнительной стадии. Пре-, вращение соединений формулы .П в соединение формулы 1 протекает над палладиевым катализатором что в условиях производства требует использования спедиальной аппаратуры и расхода драгоденного металла. йель изобретенияцесса и расширение авого продукта,Предлагается основанныйзовании новых исходных соедсоб получения 4,5-дигидропи3-ех) ( 1,5)-бенздиаэепинфе пил;- водор чаюшийся бшей фор ноин 7 заи дол 2,где Й К- водороалкоксил- водоро В - водор онденсируют идпропионов о л где В 4 - имеет вышеприведенные значе. - ния, в среде,. карбоновых кислот и в присутствии натриевых солей этих кислот споследующей цщцтизацией йри температуре кипения промежуточно образуюшихся 7- (Р-галоидо) -пропиониламиноиндолов в сре; де диметилформамида в присутствии оснований, например,гидрида натрия.3Предлагаемый способ легко воспроизводим, позволяет получать с высоким выходом разнообразные производные класса, не требует специального оборудования,П р и м е р 1. 12-диметил-дигидропирроло-(1,2,3-е, )-(1,5)-бенздиазепин(7 Н)-он.К раствору 1,6 г (0,01 моль)7-амино,3-диметилиндола в 80 мл уксусной кислоты добавляют раствор 3,3 г (0,04 моль)ацетата натрия в 10 мл воды. Смесь охлаждают ледяной водой и медленно прибавляют 2,6 г (0,02 моль) хлорангидрида ф - хлорпропионовой кислоты перемешивают 30 мин и выливают в воду (ог 250 мл), Выпавший серо-зеленый осадок отфильтровывают и высушивают Остаток растворяют в 25 мл безводного диметилформамида и к суспензии прикапывают 0,26 г (0,011 моль) гидридв натрия в 75 мл диметилформамила. Реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают и выливают в воду (л 400 мл), Выпавший светло-серый осадок отфильтровыва 93; 810,20 ют; диазепин выход 68%84; 5,79; алкил С, -СдСГ р , С-С 4, галоген; алкил С, -С фенил; ,алкил С,-С 4, СООСН с производным р-гакислоты обшей формуют и перекристаллизовывают из спирта,Получают 1 8 6 г (8 7% ) 1, 2-диметил 4,5-дигидропирроло-(1,2,3-е, т) -( 15) -бенздиазепин(7 Н)-она т.пл. 161163 С.ИК-сектр,З, см, 3304, (М-Н) 1733(С=О) (СС 0 ).Уф-спектр, ,скс нм:220; 247; 305;8 3,32; 3,25; 3,20,В масс-спектре вещества имеются пики молекулярного иона (ие 214), ионовМ-СН СО+ (в)е 172), М-СН+ (Э 0157),Найдено,%: С 72,95; Н 6,45; Й 132С,Н 4 М,О,Вычислено,%: С 72,89; Н 6,54;Я 13,08,П р и м е р 2. 1-метил-карбэтокси,5-дигидропирроло-(1,2,3-е, 1 )20( 1,5 ) -бенздиазепин(7 Н) -он.К раствору 2,2 г (0,01 моль)7-амино-метил-карбэтоксииндола в 75 млпропионовой кислоты добавляют раствор3,8 г (0,04 моль) пропионата натрия в10 мл воды, Смесь охлаждают ледянойводой и медленно прибавляют 2,6 г.сушивают и растворяют в 25 мл безводного диметилформамида. Полученный раствор прикапывают к суспензии 0,26 г(0012 моль) гидрида натрия в 75 млБдиметилфоЬмамида, Реакционную массукипятят 4 ч, охлаждают и выливают вбольшое количество воды,( 500 мл)Выпавший серый осадок отфильтровываютвысушивают и пе текристаллизовывают из40 спирта. Получают 1,8 г (65%) пелевогопродукта, т.пл. 170-171 С.ИК-спектр, М св ": 3300 (й - Н ),1740, 1700 (С-О) (СС 14.),УФ-спектрЛидин.,1: 204; 242; 288,4 303; 33615 4,37; 4,32, 4,12; 4,23;3,85 ( в спирте).Найдено,%: С 66,23; Н 5,С.Ь й 0 .Вычислейо %: С 66,17; Н 5,88;-бенздиазепин(7 Н) =он, т,пл, 275277 С, выход 57%.Найдено,%: С 58,72; Н 4,23Ч 9,13.ОфС Т15 М 2Вычислейо,й С 58,90; Н 4,30;Я 0,03.ИК-спектр, Ф, см: 3404 (М-Н),1670, 1648 (С=О)(СНСТ).Уф-спектр 3кс нас 204; 239; 294;303; 336; у Е 4,31 у 4,34; 4,04,"4,25; 3,85(в спирте).П р и м е р 3, 1,2,4 Триметилдигидропирроло-( 1,2, З-е, ) -( 1, 5) -бенздиазепин(7 Й) =он.К раствору 1,6 г (0,01 моль)-амин 2,Э-диметв;индола в 80 мл уксусной аслоты прибавляют раствор 3,3 г(0,04 моль) ацетата натрия в 10 млводы. Смесь охлаждают ледяной водой нзатем медленно прибавляют к ней 2,8 г( ю 300 мл), Выпавший серый осадокотфильтровывают и высушивают. Остатокрастворяют в 30 мл безводного диметилформамида и раствор прикапывают к суспензии 0,26 г (0,11 моль) гицриданатрия в 75 мл диметилформамида. Реакционную смесь кипятят 6 ч, охлаждают и выливают в воду ( о 400 мл).Выпавший светло-серый осадок отфильтровывают иперекристаллизовывают из спирта,Получают 1,3 г (51%), т.пл, 195-.196 С . 1,2,4-триметил,5- дигядропир. роло-(1,2, З-е, Ц ( 1,5-бенздиазепин726098где й,С-С, СГ, алко галоге н;С -Сфенил;С С СОСС,Ноизводным Д-галоты общей формулы где К - Н, анкил1ксил С -СКГ Н. алкинК-Н, алкилконденсируют с прпропионовой кислоО Б 2 Б 11 Составитель Г. Техред С. Мига едактор Л дк 97/20 Тираж 495 ЦПИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и откры 113035, Москва, Ж, Рауыская наПодписноеССРй 4/5 Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул оектная, 4 7 где й -Н, алкил С, С 1. СГ, алкоксил С,1-С галоген; К -Н, алкил С Х ,фенил; Р-Н, анкил С,1-С, СООС,11 Р-Н, алкин С,-СФ о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта, 7-аминоиндол обшей формулы,2- имеет вышеприведенные значения, в среде карбоновых кислот и в присутствии натриевыхсолей этих кислот с последующей циклизацией при температуре кипения промежуточнообразующихся 7-(-галоидо)- -пропиониламиноиндолов,в среде диметилформамида в присутствии оснований.2. Способ по п, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве основанияприменяют гидрид натрия.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Ъ 3734919,кл, 260-239, опублик, 1971 (прототип),2. Патент США % 3824230,л. 260-239, опублик, 1974. ннова Корректор М, Вигу