Способ получения 2, 6-диоксиметилпиридин-бис-( метилкарбамата) или кристаллической модификации

,.",о екс ,; Ь К ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕЛЕНИЯ Союз Советских Социапистичесних Респубпии/2559952(23 3) Приоритет 240177(32) 24,01.76 213/30 213/Зб арствеиный комитетсссрделам изобретенийи открытий су 3) Н 1-584 (33) Опубликовано 05.11.79. Бюллетень Ж 41 РМДата опубликования описания 051179 547.821.(ВНРИностра Рихтер Гедеон нцы МагдТамашЛилл Тот, Мате Коватшитергеньи, Анна Боорабо и Анна Крузич Кальман Строкай,иная Ведь Фирма ти Дь яр РТ явитель НПИРИДИН-БИС -КОЙ МОДИФИКАЦИИ еп Изобретение относится к областиорганического синтеза, конкретно кспособу получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(М-метилкарбамата) в кристаллической модификацииили 7, применяющегося для лечения сосудистыхзаболеваний.Известен способ получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(Ю-метилкарбамата) путем взаимодействия 2,6-диокси-метилпнридина с метилизоцианатом вприсутствии третичного амина в среде.органического растворителя, обычно.бензола, толуола или ацетонитрила споследующей отгонкой растворителя (1).1Известен способ выделения 2,6-диоксиметил-бис-(Ю-метилкарбамата) путем перекристаллизации сырого продукта иэ метанола (1),Однако при перекристаллизации изметанола образуется целевой продуктв кристаллической модификации ( который не может быть н осредственнотаблетирован.Цель изобретения - получение 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(У-метилкарбамата) в кристаллической модификации 1 или Э, которые могут бытьтаблетированы беэ предварительной обработки. Поставленная цель достигается там, что 2,6-диоксиметил-бис-(Н-метилкарб-.ат) перекристаллизованный.иэ воды или метанола, подвергают перекристаллизации иэ 4-6-кратнога избытка смеси метанола или этанола и воды, взятых в соотношении 1 : 1-2 соответственно, с получением целевого продукта в моцификации, которнй выделяют или высушивают при 50-100 СС и получают целевой продукт в модиФикации 02 2,6-диоксиметилпиридин-бнс-(М-метилкарбамат), полученный известным способом (1) и перекристаллизованный иэ метанола, является рыхлым, порошкообразным веществом с небольшим объемным весом, что затрудняет его таблетирование. В связи с этим вначале необходимо грануларованне. Исходное вещество гомогениэируют в присутствии наполнителей и адгеэивов, увлажняют и перемешивают. Затем тестообраэную массу гранулируют и высушивают, Высушенный материал регранулируют, перемешивают с веществами, необходимымн для таблетирования, и таблетируют,При перекристаллизацни 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(У-метилкарбамата)) 7 7ИЗ 1")-КРатНОГО ЗбЬтт)(.-:, С,гк(7 ТЕ 7 Н,Лга ИХИ ЕтаНОЛа И НОДЬ Н . НО 7 О 7 гРС Г л с"-СД(с т;:-7" с 1 7 Р ),г,продукта ри 50-108 (":Ггуса.т К: Кот ОТ)7(й тг;1 Е тР г)гРг(77";-)Н 7 РН С П О г 0 Г г т)Т Е 1 ЬТ ЬМ Э РТ Е С 7 , ) Тг))г, . - .3:-таблтиООВ ан н епОс)оетс т 3 еп но бес 7нултт)ов: я, 1.Р -;то;, 777:К РИ С т ад ЛИ а а 1 1 З а .тггГ)9 РЕКРЦ" таГГЛгаНИ 7; а "Г);:Г )С)при герекристаглиаа;и: и;: :;с)спирта и потн, со.; 7,-,: ОтЛИЧЭ(тС", О;гкаааТ:. ;.ОтУЧЕ) ПРОГУ Г(. г 717"1 а . =рЕдс-Венного т;-:блет.;:)(;ИГ б Ди О к с и м " т 7"г. . 1 н7,71 " Г)г;тилкарбаат,7 Гожет .у;)с но- - , 7 7 трех крисс:ли.Сс:( ) )То.о 7(:,-. .; . .7(отн-;.Е : Еапдо.Е-И.ОРаН"с)С ;.=,)1-" С .РГ 3 гатИ ) С:(7( Кс)тСПЛНГ;,г , .ГС р Ст НОраОН С" с ЛЛ ОГ ра 7(-т( ) .1.,7(т;)Г,",)а сониГи 1;онлрхО,-);-",е . Рдинт,.й 8,- Д, 8 ), .гг; т) (, )7, е л к 7",(:;,")т )аелн)це (пис -а. ОС.7 .,: П. ОЛ Н Яг лПРО С т Р ". и С т Э О,7 :ЛГ):О уК Г; ".":ОТ.г)Г)НКатгии)7- , г)Г) ( Г ОараауЕтСН ПРОД,ГКт Б ЛК 7 г) Л: аТ;) КОтОРый :,О;.-;НО НЕПОС)-Р. " .ц." Га )Пл "тРЦРтг Г -КЛГ 7. а 7 СтРУГ(- .Ои;.т т(нно - сиТетричОГГ лт РИГННЕ и Гти 7 Ллп -Пссдолжекк таблицы моди фи нация крист дллонй.+ С казкдя структуръ,П р к и е р 1. 100 г 2,6-.локсиметилпиридина-бис-(1-метилкарбдмата)в модификации о нерекристаллизавакного из воды н непригодкогс :-ля непосредственного таблетирсцаккя, растворяют в смеси 200 мл метанола200 мл воды, оставляют охлаждатьсяпри медленном перемешивакии. Когдатемпература раствора дости -ает 35 С,его охла-.дают извне дс О - 5 С, цьдержинают при 0-5 С В течение 8 ". безперемешивания., продукт отбил.о;,.: -вают и высунплвают при 50 - 3.00 С. Получают 96,2 г (96,2) продукта н модификации 3 который может быть непосредственно таблетировак,. т.пл. 134 -137 С. Чистота 99,5,П о и и е р 2. 80 г 2,6 в диокснметилпиридин-бис-(л-метилкарбаматд)в модификации ) перекристаллкзснакного из метанола и непригодного длянепосредственного таблетиронакия,перекристаллизовывают из 320 мл смесиметанола и воды в соотношении 1:1.Получают 77,4 г (96,83) продукта,который может быть непосредственно таблетирован, т.пл. 134-136 С. Чистота99,3%.П р и м е р 3. 100 г чистого2 б-диоксиметилпиридин-бис-(33-метилкарбамата) и модификации сС, перекристаллизованного иэ воды, растворяют в смеси 200 мл этакола и 400 млводы, охлаждают при медленном неремешивакии, далее поступают как в примере 1. Получают 97 г (97 Ъ) продуктав кодификации ,который может быть2непосредственно каблетировак.Т.пл. 134-136 С. Чистота 99,5.П р и м е р 4. 45 г 2,б-диоксиметилпириднн-бис-(1-метилкарбамата)в модификации ( перекристаллизонанного нэ метанола перекристаллизовывают из смеси 270 г этанола и ноды н сос"кс;енин 3:35, Получают 43 7 г97, кепосреу-,ственко таблетируемого 25 .-:;:здуктд,. т. пл, 134-136 С, Чистотаб:П р и и е р 5. Смесь 10 г ,б-диокснлстк;,пятинин-бис-(ЬГ-Метилкарбамата) н локфикации сс и 30 г =.3) того же нелестна н модификации ) растворяют =. 80 мл смеси метанола и нодь н соотношении 1:1. Далее посту - римере 3. По 3 учают9.3 г (96 5 непосредственно тдблеъг тиэемсго 2,.б-г;,3 сксиметилпиридин-бис-(Г-метилкарбамата), т,пл. 134.3 , Чи о.:-, 99,5 ЪП з и и е р 6. 50 г 2,б-диокси-;,-тилп;явидик-гидрохлорида суспенн 400 мл ацетонитрила, по 4ка;г:.:.: добавляют 50 мл триэтиламинас- " зо,ианата, перемешикают 1 ч - ,:.ри 20 - 30 Св течение1 ч нагренл.т до температуры кипения 45и кипятят 3 ч, 33 ыпаривают в вакуумедосуха, остаток (100 г) перекристаллизонынают из 00 мл воды и высушивдкт при 50 С,Полученные 80 г 2,6-дигидроксиметилпиридин-бнс-(И-метилкарбамата)растворяют в смеси 160 мл метанолаи 320 мл воды при кипении. В случаекеоГходимости раствор осветляют ифильтруют, Дают раствору охладитьсядо 40" С, затем охлаждают водой и 55 ледяной водой до 0-5 С и перемешивают 3 ч при этой температуре, Кристаллы отфильтровывают, нысуоивдютпри 50-55 С к получают 75 г продукта.т.пл, 134 в 1 С, Чистота 99,3.60 Во всех примерах чистоту целевого продукта определяют по даннымУф-спектроскопииФорму лд изобретенияСпособ получения 2,б-диоксиметил пириднк-бис-(33-метилкарбдлата) в69 7051с кристаллической модификацииили Д;отличающийся тем,что 2,б-диоксиметилпиридин-бис-(Ы"-метилкарбамат), лерекристаллизованный иэ воды или метанола, подвергаютперекристаллиэации иэ 4-б-кратногоизбытка смеси метанола или этанолаи воды при их соотношении 1:1-2 соответственно с полуумением целевогопродукта в модификации , которыйвыделяют при высушивают при 50 в 1 Си получают продукт в модификации 3 2,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент Франции Р 1396624,клв Л б 1 К, опублик, 1965Составитель Е, УткинаТекред Ч.Келемеш Корректор Г, РешетникТираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРаушская наб, д, 4/5 Редактор Т. ШаргановаЗаказ бб 10/60 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная,4