Способ получения 17 -пропадиенил3-кетостероидов

(1 и 495837 союз Советских Социалистических Республик. С 07 с 167/20 660127/23 Заявлено 20.05,71 23) При 31) 3954 ет - (32) 21.05.70; 04.09.79929 (33) СШАо 15.12.75, Бюллетень46 Государственный комитет Совета Министров СССР ро делам изобретенийн открытий 47,689 088.8) 53) У уолик ата опубликования описания 21.06.7(72) Автор изобретения Иностранцы Имре Баксо(Англия) ностранная фирм Сандос АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17 а-ПРОПАДИЕКЕТОСТЕРОИДОВ зобретени ем предложединений формулы 1 В соответствии способ получения10 где К имеет вышеуказанноКе одинаковы плп различны 25 значение означаю аж(61) Зависимый от патента Изобретение относится к способу получения новых соединений с гормональной активностью, относящихся к классу 3-кетостероидов, имеющих в 17 а-положении непредельную боковую цепочку. Описываемые соединения получают разложением оснований Манниха.Известен способ получения оснований Манниха взаимодействием 17 а-этинилстероидов с формальдегидом и диалкиламином в присутствии уксусной кислоты и хлористой меди,Однако в литературе отсутствуют данные о 17 а-пропадиенил-кетостероидах формулы 1, которые бы получали разложением соответствующих оснований Манниха,Предлагается способ получениядиенил-кетостероидов путем разлответствующих оснований Манниха, в результате чего получают новые соединения с высокой физиологической активностью.Предлагаемый способ отличается тем, что новые соединения, обладающие высокой физиологической активностью и относящиеся к классу З-кетостероидов, получены известным приемом из стероидных соединений, содержащих ацетиленовую связь и являющихся основаниями Манниха. тетил, этил пли н-пропил том, что соединения фор-(1 - 11ут 20 где М- - ялюмпццй, галлцй илц бор; с- иоп щелочного цлц щелочпоземельцого металла; Г), 62. Гг одинаковы цлц различны ц 03)1 ЯЧЯ 10 Т КЯЖДЫЙ ВОДОРОД, с 1 ЛКИЛ, ЯЛКОКСЦ Или ялкоксцалкоксигруппу, где ялк):л- или 1 л(ИлеОвыс Остатки с)от каждыЙ по б у- ЛСРОЦЫХ ЯГО:10 В, и,1 И СОС;ЦЦС См фоРМУЛЫ 1 Ъ 30 Ъ%, - М - Нгде М имеет вышеуказанное значение; %4,З 5 Й В ОДИНЯКОВЫ плц р ЯЗЛИ 1 Ы И ОЗНачспо ) КЯЖ- дый Водород илц алкильную гр ппу с 1 - 6 углеродны)ц атомами, в нейтральной органической среде, образующиеся прц этом соединения формулы Ъ40 где К, и Х имеют вышеуказанные значения. Взаиъодеиствис соединении формулы И с соединениями формулы Л 1 лучше проВодить В инертном органическом растворителе, например в ацетоне, при - 20 - +30 С, например 0 -- +30 С. Соединения формулы И можно получить, если соединения форму- О лы ),;11 О 1,- 0 - С 11 - (Г:2 дыц ялкц.ьпую группу с 13 (,глс)одцыми с ТОМ Г М 1, ИЛИ К) И Яг ВМССС с ЯТОМО)ЯЗОТЯ Оорс 35 ОТ ПцррОЛИД)ПО-, 1)цг,срц,ц 110- лп ГОМОПИП .рц с си)0 р -П 1(, я т, ) ОЯр ЬП с 1 . - 3 ТГлсролпымп ято:ямц; Х - с)ццо):ць)Й Остаток ъццсРс 1,ь.ОЙ кислОты. За искл)0 сцце) 1 Орцд.поня, янцоцныц Остаток ялк)Г- сул).фоОВОЙ кпс,)оты цли )нцоццый остаток Оомятичсскоц с) льфонОВОЙ кислОты, Волпцстяя,1 цнця В положенцц 3 укс 13 ывясгг ня ТО, сто 3-гцдроксцгрмппя может находиться как В -. ТЯК И В Сс.-ПОТ 0)КЕНИИ, ОоряОЯТЫВЯОТ СС- единением, содержащим источник гцдрцдиона, ц цмсюц.;пм формулу 111.Де Я ц Волнистая лцшя В по;)ожении 3иеОт вышеуказанные значения, окисляют вкетостероиды формулы 1 и Выделя)от последние Известными прцемами,3 предлагаемом способе в качестве источников гидрид-иона можно применять литийа;)Омпнйгг дрцд, литийборгцдрид, л:тпйгалЛИЦ)51 "РИД )с) ГНИ)ЯЛЮХ;ЦИЙИДРЦД ЛИИЦДИизс бутилметилалюминийгидрид, лцтийтриметоксиалюминийгидрид, диэтилалюмшийгидрид,диборан и натрий- ,диметоксиэтокси) -а:поминийгпдрид.Реакцию проводят предпочтительно в япротонном органическом растворителе, напримерв дцэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, применяют также бецзол, толуол илипиридин, или смеси этих растворителей, наЦРЦ МОР С)ССЬ ПИРИ: ЦПЯ Ц ТСТРЯИДРОфУРЯНЯ. С)1 срсгуря рсякци ) - О -- +80, предцочи:- тсль);о 10 - ;-00 сС. 11 рп обраооткс сосдц;гений Ор )ь) 1 сосдццс)п;см, явля)ошцмся );С ГО);Ц 1(ом )Ч)ДРЦД-ЦОпсЯ, УДЯЛ 51 СТСЯ ВС 5)Кс)5 ВГ с)ГЯ цз 1)с )кццоццЙ с)ссц.Ск):сг)с.с 3-Гцд )оксцгру:Пы соединений форм;ы 5 Г) кеОГ 1;мпгм Ожно проводить с по)цщо;(пслцтсг), й. которые обычно примс 1 яот д;1 я Окисле(и 5: яллцльно сВязяннОЙ Вторцчцоц Гцдроксильной гп,ппы в кетогруц- ЦУ. 5 Кс)ССТЬЕ ОКИСГ)ЦТСЛЕЙ П)ЦМСН 51 О ХИПО- цы. Пример гг-оецзохцноц. хлоранцл или 2,3-лц);) Яцо.6-дцхг)орбснзсхи ион и активи- рОЗГ)цую дв,окись )1 ярГяцця. Окисление ЦРОЬОДЯт Г)РС;.ОсТЦТСГЦ.ЦО В ИНЕРТНОМ ОРГацичсском раси)орптсле, например "цоксане цлц ) Т,)сят.-бЛс)ИОЛС. Прц 10 - 00. ГрсдПОЧТИГсльцо при 20 30 С.1,олучснцыс таким образом соединения формулы 1 мокцо выделять и очищать извес пым Образом. Промежуточно ооразую)ЦЦСС 51 СОСДЦЕСНЦ 5: фОР)1 МЛЫ Ъ МОЖНО ТсяКЖЕ )ьдс.)ят):1 оч)ця общсцзвсстным Образом.Спосоо поз, Гнет получать соединения формулы 1 с хороцшми Выходамц и с хороцгец Ист)той.Исхо.пь)с сосди).снц 5) О,ъм,ы 1 получаю Г кзатср:Изацией сосдицеН 5 формулы ),Г В)д. 1- г Фгде (, (., Лг и волнистая линия в положецш 3 имс:ог вышеуказанные значения, под действцем соединений формулы ИК, - Х ая линия имеют вышеукаюдвсргают взаимодействию рмулы 1 Хгде К и В, имеют вышеуказанные значенияя.Взаимодействие соелццсний формулы У 111 с соединениям формулы 1 Х цроволят при обычных словиссх рсякпии МзнПхя. При этом реакшпо проводят в инертном органическом растворителе, например В тетрагидрофуряне или лиоксянс, В прцсутстви Попов меди, например, прибавлением хлористой меди и неоольшой доли слабой кислоты, например уксусной. Температура реакции 10 - 80, предпочтительно 40 - 70 С.Применяемые в вышеуказанном способе в качестве исхолных соелиненпй формул У 1 П, 111, 11 11 и 1 Х известны или могут бьть получепы общеизвестным образом. Например, 17 а-этснилэстра(1 О) -енр - ол- он обработкой пиридиниумгидробромидпербромилом можно перевести в 17 а-этинилэстра,9-дисн Р-ол-он и из него после восстановления 3-карбонилгруппы получить смесь 17 а-этинилэстра,9-лцен-За,7 р-и,17 р-диолов.В употребляемых по изобретению как исходные соединения формулы 11 Р, К и 1 хэ имеют одинаковое значение и означаот не- разветвленную алкильную группу, например метилгруппу, и Х означает ионы хлора, брома, йода, метансульфоната или и-толуогссульфоната, В соединениях формулы 1 К означает неразветвленную алкильную группу.П р и м е р. 17 а-Пропалиенилэстра,9-лиен Р-ол-онЛ. Смесь 17 а-этинцлэстра,9-диен-За,17- и-ЗР,17 р-диоловВносят в колбу 225 г 17 а-этинилэстра,9- дионД-ол-она и 4500 мл сухого метанола и к полученной смеси прибавляют прп перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч 60 г цатрийборгилрцла мелкими порциями. Перемешивание прололкаот после окончания прцбавления в течение еще 1 ч. После этого осторожно прибавляют к смеси 500 мл воды и смесь испаряют в вакууме при 40 С ло объема 2000 мл, упарецгю смесь вносят В 4000 мл насыщенного воЛного раствора хлооистого натрия п 400 мл воды. При этом осаждается масло, которое многократно экстрагируют хлористьм метцленом, Объелиненные экстракты Промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатох натрия, фильтруют и после этого цспаряот. При этом получают в остатке маслянистую смесь, состояп 1 мю из 17 а-этинилэстра -4,9 - лцен - За,17 р - дпола ц 17 а-этинцлэстра,9-лись-Зр,17-лиола.Б. 17 а-Дсметиламинопропицилэстрз,9-лиен-За,17 Р-Н-Зр,17-дголы236 г смеси 17 а-этинилэстра,9-диен-За, 17 р-и- ЗР,17 Р - диолов, 2250 мл ц-лиоксана, 225 мл диметиламинометанола, 3,75 г хлористой меди и 135 мл леляиой уксусной кислоты помещают в колбу. Смесь перемешивают при 50 С в течение 1,5 ч. После этого отгоняют 1300 мл и-диоксана в вакууме при 50 С. Отяток Вно т В смсс, состосцмо с 3 6000 мл цясыщссгиого вол ого раствора хсористого ;топя и ".000 .,л Вольь 1 х этой схсс 5 боиз и клия в 1000 мл воль:. П,.сцц юсх;ссь несколько раз экстрягируют метцленхлорило;. Ооъслиненцье экстракты метцленхлорила гроывзот двя рязз насыщенных волным раствором хлористого натрия, сушат 10 нял безволкы сулсатох Пятрця и пспяряютло 3000 мл. Упярсцць раствор обрабатывают древесным углем, после чсго его отфильтровывзтот. Фильтрат испаряот. Остзвпцсйся в остатке после упарц.анця .г-диоксян 15 удаляот В глубоко. ВЯсумме. Полмчяот востят.с мзсло. Нпелстзвляогцее собои смесь 3 ,7 а- мсЯз тт оппоп"и.с-п"-А нЗс;7 с-Пд,178-дцо, ов.В 1 с)лмс т,я ь, /( - сст ахиопроп Пшлэстря,9-лисц-За.176-Н-З.7-лиолов265 г сеси 17 а-лимстцлзхсцсопропсипл -эст 1 С,9.л с,.Зс,7 - и- З,7 - лполоп и 2650 хь Япстонз Восят В сосуд и к съСс поело этого цр .з;ляют о 65; з зол стогости ля тсо сапляъ пгш перемецшвзциц в тс сегНе30 мцн. Прп это образуются кристзлль соли ;олмстилатя. После окончания ппцбявленПя йолистого мети - смесь перемецисвзот еце в течение 1 ч ц обпязовавшпеся кристаллы от фцльтоовываот. Остаток на фильтре прмыгзют охлажленным льдом, ацстоном. после этого упяоивяот в ваксмане от следов зцетоиз Пот, яот смесь йолмстцлатов 7 а-люСтил з мцнопроппнцлэстря,9 -лиен - За,176-Н-Зр, 35 176-дцолов.Г. 17 а-Пропзлиенилэстоя.9-лцен-За.17 а-и 3 Р.7 В- ли олы2"0 г солей йолмстилзтов 17 а-лцмстцляхсинопропинцл-эстрз,9-лисн-За,17 - ц - 3.7- 40 лиолов и 6600 мл смхого пипилНнз вносят Всос л. К полус иной смеси грибавяот при пспсмешивзнии по порциям 49 г литпйялюмицийгилри;я прц тсмпергт рс нс гыше 50 С.После этого охлзжлзют всяксионнуо смесь 45 ло комнатной темпе озт рь ц прцбявлясотосторож; о 49 хл волы. 49 мл 157-Ного вод - Ного паствопз гилпоокпсп натрия и после этого егце 150 и, Волы. Прибявлегцс нужно ппоВссти таким обпязом. чтгбы тепепятуря рс акциончой сСсне ппсвьцпзлз 50 С.Образовясгный осалок отсНльтровывяот постаток нз фил Тре про азызаот пирцлино л.Фсл "тпят и и 1 охьВн о жилсость объе.ц- цстотНс пзгяот В Вз:Гммс. Остзсощийся си попообрззный остаток смсПиве;от с 1500 млтол.о тз ол о. отто от В Вякмммс и остяток р "ствопяют В хлогшстом мстцленс. Раствор СтцсСцхлоллз пЯомы".ают Водой и послс этого и ясышснны л голн м р аствором 00 хлористого пз.рця, зятем с.сЯт нал безводны, смльфзтох натрия, отфильтровывают и испаряют ло спропообразной массы, затем озстворясот В 2000 мл ацетона (неоястворивиуюся часть отфильтровывают), после этого 05 испаряют ацетон в ваку).мс, При этом получает метил ий ся тем,тил или н-пропил, о соединепця Фопг,тс Й ичсст выше, чяют з кст остеропды последние известнымПриоритет по приз 21.05.70 - по прт гр ппировки казанное значение, окисформулы 1 и выделяюприемами.акам:з.таку в- -С=С - СН - И - К Х осстановления начение; Ятзначают кажуглеродттьтт тттомом азота Й имеет вь аковы ил кильную и или Кт шеуказанное различны и руппм с 1 -Кг вместе с К 2 один дый ал атомам чают в остатке маслянистую смесь, состоящую из 1 о;-пропадиенилэстра,9-диен - 3, 17-тт,1-дттолов.Д. 1 а-Пропадттенттлэстря,9-диен-ол-З- он1383 г смсстт 17:.-прогтядиетттлэстпя,9-лиетт-Зг.,170-и-ЗД,1 Д-дттолов тт 1380 мл л-диоксана вносят в сосуд. К этой смеси прибавлятот мел,четтно 125 г 2,3-литтияно,6-дихлорбензохпноня, растворенного в 690 мл тт.-лиоксаня. ппттчем температмю смеси держат ппимерно 30 С, После этого пепеметпттвятот в течениеч ппи комнатной темпепят пе и зятем прибавляют раствор 103,5 г безводного капбонятя калия и 44 г дитиони,ча ттатрия в 1000 мл воды, причем тетттперятр смеси чержат 30 С или ттт 4 же. Реякттионн то смесь вносят после этого в 8000 мл ттаьтшенного водного пяствопя хлористого нятпия и всю смесь неочнокпятно экстпягип гтот диэтиловым эфипом. Обгьелинеттные этЬирные экстракты ппоътьтвяют насыптенным водным пяствором хлопистого натрия и после этого испаряют в глстбоком вякл ме. Оставттттлйся маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире и полученный раствор Жильтрлот через колонну окиси алюминия. При этом получают а-ппопалиенилэстпа,9-лиен -1 р - ол - 3 - он с т. пл. 111 - 113 С. Фор стула изобретения Способ получения 1 а-пропадттенигт-кетостероидов формулы 1 образуют пирролидино-, пиперидино- илц гомопиперидипогруппу;К, - алкильняя группа с 1 - 3 углеродными атомямц; Х - анионный остаток минеральной кислоты, за исключением иона фторида, яниопный остаток алкилсульфоновой кислоты или анцонцый ок яромятттческот 4 сульфоновой кислоты, 3-окспгруппа может находиться в ц- или 13-положении, оорабатывают соединением, содержащим источник гидридцона, ц имеющим формулу П 1 где М - алюминий, галлттй цли бор; т. - 20цон щелочного пли шелочноземельпого металла; Лт, Г. и От, одинаковы или различны и означают каждый водород, алкил-, алкокситтлтт алкоксиалкоксцгруппу, причем ялкилилц алкиленовые остатки имеют до 6 углеродных атомов, или соединением формулы 1 Ъ где М имеет вышеуказанное значение; %4, Ч з одинаковы цли различны и означают каждый водород пли алкильную гр ппу с 1 - 6 углеродными атомами, образующиеся. при этом соединения формулы Ч 04.09.70 - по признаку окисления гидроксиль ой группы до карбонильной.