Способ получения солей бензодиазепина

Союз Советских Социалистическиз РеспубликОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ЙАойНТУ ависимый от патента-л. С 07 й 53/06 Заявлено 24.Х,1969 ( 1371310/2 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР.1968,43-77831, Япон Приоритет 088,8) публиковано 18 ЛУг 19 тень19 ования описания 26.71.1973. Дата оп Авторыизобретен Иност каги, Т фукун нцыцуо Мийадера, Тошихару Камиока,а и Иоичи Каванония) и Тачикава, Хирому Мицуноаявител ностранная фирма Санкио Ко, ЛтдиЕПИНАПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ БЕНЗО кароамоил-, ни ший алкилсуль фонил; К 4 - атом водорода, низш 5 алкил, аралкил, арил или фе Кв и К, - вместе или пор атомы водорода или низший А - полиметиленовая груп жет быть замещена низшей 0 фенильной группой; Х - атом кислород 2 - кислотный рад заключается в том,формулы 5гается способ получения новых соеименно солей бензодиазепина, кото- найти широкое применение в фаркой промышленности и обладают войствами по сравнению с известныдными 5-фенил (или фенилзаме,3,4,5-тетра-1,4 чбензодиазепинредла ний, а могут втиче ими с роизв ных)низ уль дин рые мац ии алкил, цинацил;ознь обозначалкил;ла, котораяалкильной лоаю ен а. Предлагаемый способ втолучения солейензодиазепина общей формулы а или серы;икал,что соединение о О яо 1 Е, Х -я с - и Й, - вместе или порознь обозод, галоид, низший алжил, низокси-, нитро-, цианогруапу, рметил-, аминогруппу, ацилами(низший) алкиламино-, 1 ч-ди иламино-, ациклокси-, карбокси-, нил-, карбамоил-, 1 ч-моно(низрбамоил, Ы-ди (низший) алкил 25где Кь Кг, денные знаподвергнеорганичес 30 Кз, К ения, ют о кой к в, Х и А имеют при работке слотойН - 2 рганическот где Кь Кг, и начают водор шую алкокси ацил-, трифто но,- 1 ч-моно (низший) алк алкоксикарбо ший) алкилка зшии алкилтиорадикалы, финил или низший алкилгде Е имеет приведенные значения, целевой продукт выделяют известными приемами.В соответствии с предлагаемым способом реакцию с успехом проводят путвм обработки исходного бензодиазепина подходящей кислотой в присутствии инертного растворителя.В качестве растворителяподходящего для проведения процесса, следует упомянуть ароматические углеводороды, в частности бензол, толуол,и ксилол; низшие алканолы, такие как метиловый, этиловый и изопропиловый спирт; простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, диоксан и тетратидрофуран; галоидсодержащие углеводороды, например четыреххлористый углерод, хлароформ и дихлорметан; сложные эфиры органических кислот, такие как этилацетат и бутилацетат; диалкилформамиды, в частности диметилформамид; диалкилсульфОксиды, такие как диметилсульфоксид; вода и т. и. С этой же целью успешно можно использовать любые другце раствори- тели, которые не оказывают нежелательного воздействия,на протекание реакции. В соответствии с,предпочтительным вариантом,проведения апасоба следует иапользовать ароматические углеводороды, поскольку их применение упрощает осуществление операций, проводимых .вручную.В качестве, кислоты, подходящей для проведения процеаса, следует упомянуть неэрганичвакие кислоты, например соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную и серную; органические кислоты, в частности бензолсульф окисл оту, и-толуолсульфокислоту, трифторуксусную и пикриновую кислоту.Количество применяемой, кислоты в большинстве случаев находится в пределах от одного до,нескольких зквивалентов, считая на исходное бензодиазепиновое соединение.В соответствии с предлагаемым способом отсутствует какая-либо критическая температура реакции, однако,в большинстве, случаев реакцию предпочтительно проводить при температурекоторая ниже комнатной температуры, Продолжительность реакции также не регламентируется, но в оольшинстве случаев требуется очень короткий промежуток времени для полного завершения ее.После завершения реакции конечный продукт выделяют из реакционной смеси ооычными способами.Пр и м ер 1. 7-хлор-фенил-охсо-(2- оксиэтил)-2,3-дигидроН,4 - бензодиазепинхлорид.В раствор 4,8 г 7-хлор-фенил,4-Ь-окса. золидин,3,4,5-тетрагидроН -1,4-бензодиазепин-она в 100,чл бензола ,вводят предварительно высушенный газоооразный хлористыи водород при температуре ниже 40 С. Продукт, который осаждается во время реакции, отделяют от бензола путем декантации, промывают, двумя или тремя порциями бензола, высушивают и получают конечный продукт, который представляет собой желтое 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 кристаллическое вещество, т. пл. 243 С (с разложением).П р и м е р 2. 7-хлор-фенил-оксо-(2- 01 кси-нпропил) -2,3-дигидроН,4 - бензодиазепинхлорид.При проведении эксперимента аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-фенил,4-Ь-,метилоксазолидин,3,4,5-тетрагидроН,4- бензодиазепин-она получают желаемый продукт, который становится вязким при - 160 С и разлагается при 237 С с вспениванием.П,р и м е р 3. 7-хлор-(4-хлорбензил) -5-фенил-оксо- (2-окси-н пропил) - 2,3-,дигидро.1 Н,4-бензодиазепинхлорид.При проведении эксперимента аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-(4-хлорбензил)-5- фенил-(5,4-Ь)-5-метилоксазолидин,3,4,5- тетрагидроН,4-бензодиазепин-она,получают желаемый продукт с т. пл. - 140 С, который при более высокой температуре постепенно разлагается с одновременным вспениванием,П р имер 4. 7-бром-фенил-аисо-гидроксиэтил)- (2,3- дигидроН,4-бензодиазепинхлорид.Аналогично примеру 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-бром- фенил,4-Ь-оксазолидин,3,4,5 - тетр агидр о Н,4-бензодиазепин-она получают желаемый продукт, который становится вязким при - 160 С и,разлагается с одновременным вспениванием при 231 С.В ходе проведения последующей части эксперимента аналогично варианту способа, который описан в данном примере, с использованием в качестве одного из исходных реагентов йодистого водорода получают 7-бром- фенил-оксо- (2-оксиэтил) -2,3 - дигидроН,4-бензо диазепинйодидкоторый,становится вязким при температуре приблизительно 150 - 160 С и разлагается при - 245 С. П р и м е р 5. 7-хлор-(2-хлорфенил)-2-оксо- (2-оксиэтил) -2,3-дигидроН - 1,4 - бензодиазепинхлорид.Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-(2-хлорфенил)-5,4- Ь-оксазолидин,3,4,5-тетрагидроН,4 - бензодпазепин-она получают желаемый продукт в виде желтых, кристаллов, которые,становятся,вязки,аи при - 170 С и:плавятся с одновременным разложением при 197 С. Пр и м ер 6. 7-хлор-(4-нитрофенил)-2- оксо - 4- (2-окси-к-,пропил) -2,3-дигидроН,4- бензодиазепинхлорид,Аналогично способу, котор 1 яй описанв приведенном примере 1, .но с иапользованием в качестве исходного продукта 7-хлор-(4-нитрофенил) -5,4-Ь-метилоксазолидин - 2,3,4,5- тетрагидроН-,4-бензодиазепин-она получают желаемый продуктпредставляющий собой желтые кристаллы, которые становятся вязкими при 170 С и разлагаются при 180 С.П р и м е р 7. 7-хлор;метил-фенил-оксо-(2-окси-и-пропил) - 2,3 - дигидроН - 1,4- бензодиазепинхлорид.Аналогично способу, который описан впримере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-метил-фенил,4-Ь-метилоксазолидин - 2,3,4,5 - тетратидро,4-бензодиазепин-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится вязким при - 169 С и разлатается при 189 С.П р и м е р 8. 7-Бром-(2-хлорфенил)-2-оксо- (2-оксиэтил) - 2,3-,дигидроН - 1,4-бензодиазепинхлорид.Аналогично, способу, который описан в примере 1, ио с использованием 7-бром-(2- хлорфенил) -5,4 Ь-аксазолидин,3,4,5 . тетра- гидроН,4-бензодиазепин-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое,вещество, которое становится вязким при - 150 С и плавится с разложением при 209 С,П р и гм е р 9. 7-хлор-фенил-оксо- (3-скси-я-пропил)-2,3-дигидроН,4 - бензодиазепинхлорид.Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием в качеств;. исходного, продукта 7-хлор-фенил,4-Ь-тетрагидро - 2 Н,3-оксазин - 2,3,4,5-тетрагидро Н,4-бензодиазепин-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое веществокоторое станови гся вязким,при - 170 С и разлагается при 238 С.,П р и м е р 10, 7-хлор-фенил-оксо-(2- окси-н-пропил) - 2,3-дигидро - 1 Н,4-оензодиазепин-п-толуолсульфонат.К раствору 3,2 г 7-хлор-фенил,4-Ь- метилоксазолидин,3,4,5-тетрагидро - 1 Н,4- бензодиазепин-она в 100 ял этилового спирта,доба(вляют 1,7 г п-толуолсульфсиислоты, после чего, приготовленную таким образом к"- нечную смесь нагревают в течение приблизи тельно 10 мин, Далее отгоняют этиловый спирт и остаток дважды или трижды промывают бензолом с последующей сушкой, В,результате получают желаемый продукт, начальная т, пл. которого - 130 С, а температура разложения 228 С.П р и м е р 11. 39-триметил-фенил-оксо- (2-окси-н-пропил) - 2,3-дигидроН,4- бензодиазепинбромид,Аналогично примеру 1, но с использованием в качестве исходного продукта 3,7,9-триметил - 5 - фенил - -5,4-Ь- метилоксазолидин,3,4,5-тетрагидроН - 1,4-бензодиазепин-она и бровистого водорода получают целевои продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится вязким при напровапии и плавиться при - 200 С,П р,и м е р 12, 7-хлор-этил-фенил-оксо-(2-окси-н-пропил) - 2,3- дигидрзН - 1,4 бензодиазеинхлорид.Аналогично спссооу, который описан впримере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-этил-фенил,4-Ь - 5-метилоксазолидин - 2,3,4,5 - тепрагидроН,4-бензодиазепин-она получают 5 желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое начинает по 1 степенно плавиться при 150 С, становится вязким при 165 С и, наконец, переходит полностью в расплавленное состоя О нпе при 180 С.П р и м е р 13. 7-хлор-(о-толил)-2-оксо- (2-окси-я пропил) -2,3-дигидро - 1 Н,4 - бензодиазепинхлорид.Аналогично способу, который описан в 5 примере 1, но с,использованием в ,качестве исходного продукта 7-хлор-(о-толил)-5,4-Ь-метилоксазолидин - 2,3,4,5-тетрагидро - 1 Н,4-бензо тиазепин-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кри сталлическое вещество, которое становится вязкии,при - 170 С и полностью переходит в расплавленное состояние при 197 С.П р и м е р 14. 7-нитро-фенил-оксо,2-оксиэтил) - 2,3-дигидроН,4-бензодиазе пинхлорид.Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-нитро-фенил,4-Ь-оксазолидин,3,4,5-тетрагидроН - 1,4-бензодиазе- ЗО пин-она .получают желаемый продукт, представляющий собой кристаллическое вещество " т. пл. 224 в 2 С, причем, процесс перехода в расплавленное состояние сопровождается ра,зложением. 35 П р и м е р 15. 7-хлор-фенил-оксо- (2-меркаптоэтил) - 2,3-дигидро - 1 Н,4-бензодиазепинхлорид.Аналогично способу, описанному в примере 1, но с использованием в качестве исход ного продукта 7-хлор-фенил,4-Ь-тпазолпдин - 2,3,4,5-тетрагидроН,4-бензодиазепин-она получают желаемый ттродукт, пре 1 дставляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится вязким при прпбли зительно 180 - 185 С и целиком переходит в расплавленное состояние с одновременным разложением при 175 С.П р едм ет,и зоб р етенпя 501. Способ получения солей бензодиазепина общей форм.лы й 0 1 5 о А - ХЧ 50где К К, и К, вместе или порознь обознача 65 ют атомы водорода, галоид, низший алкил,=1 х - А Составитель Г. Коннова Корректор Н. Аук Техред Е. Борисова Редактор О. Кузнецова Заказ 337/1076 Изд,482 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб д, 4/5 Тнп. Харьк. фил. пред. Патент низший алкокси-, окси-, нивро-, циано-, ацил-,трифторметил-, амино-, ациламино-, К - моно(низший) алкиламино-, 1 ч-ди(низший) алхиламино-, ацилокси-карбокси-, алкоксикарбонил-, карбалоил-, К-моно(низший) алкилкарбамоил-, Х-ди(низший) алкилкарбамоил-, низший алкилтио-, низший алкилсулыфинил илинизший алкилсульфонилрадикалы;К 4 - атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенацил; 1 ОКз и К, - вместе или порознь обозначаютатомы водорода или низший алкил;Л - ;полиметиленовая группа, которая можетбыть замещена низшей алкильной или фенильной группой; 15Х - атом кислорода или серы;Х - кислотный;радикал, отличающийся тем,что соединение общей формулы где К Къ Кз, К 4 Кз, Ка, Х и А имеют приведенные значения,подвергают обработке органической,илинеорганической кислотой формулы где Х имеет приведенное значение,с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чго в качестве неортанической кислоты применяют соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную или серную кислоты, а в качестве органической кислоты - бензолсульфокислоту, п - толуолсульфокислоту, трифторуксусную или,пикриновую кислоты,