339048

339048 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сова Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 151440000/23-4) М. Кл, С 070 43/ риоритет 17 Л.1969,Р 1925296.1,Комитет по делам изобретений и открыт при Совете Министре СССРпубликовано 15 Х.1972. Бюллетень16 К 547.712,22.07(088.8 публикования описания 16.И.1972 Авторы изобретения Иностранцы рнер Шуберт и фридрих деративная Республика Г Иностранная фирма фарбенфабрикен Байерфмеистнии) щ 1 ф 1 ы ,.;"ф,-," т Р, г;ВММ.;, . ЬИ.;,щ",аявитель Г,мании ПОСОБ ПОЛУЧЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОМОРФАЛИ ИХ СОЛЕЙ разветвленной, цепью (С - Сд), Ь и К 5род, насыщенные радикалы углеводорпрямой или разветвленной цепью (вместе с азотом могут образовыватьциклические кольца;А - бивалентная прямая или разветвнасыщенная или ненасыщенная углевная цепь (С, - Со), которая может софенильные радикалы, а последние, в свредь, могут иметь заместители; алкилокси-, нитро-, ациламиногруппы, галогили их солей.Способ заключается в том, что на бефаны общей формулы относится к способам получединений, которые могут найти фармацевтической промышленводоов с - С 4) терокцию зам едлагаемо одные бе ыми прод ологическ ещения му спо- нзоморуктами, ой акзвестную реа группы, по пр новые, произв являются цент высокой физи лени одороддержать ою очеы, алкены,о извод пособ получении ия па общей формулы нзомо Х- СО-А пилметил, циклобуцик где Й - метил,тил метил;Й 1 и К 2 - угледикал с прямой(С - Св), К 1 и К 2различными; где К, и Кз имеют указанные выше т - водород, метил, циклопропилм лобутилметил или - СО - К 6, где Й ,пропил или циклобутил, в присутст вающих кислоту средств, например кальция, гидроокиси натрия, или на лические соли действуют реакционно ми сложными эфирами, например га водоро или могут/ Й 4Д ОН, ОКз,где Кз - нен ась Й 5сный и или насыщ с прямои ил Изобретение ния новых сое применение в ности. Используя и гидроксильной собу получают фана, которые обладающими тивностью. Предлагаетс пых бензоморфЗависимый от патентаныи насыщенный раразветвленной цепью быть одинаковыми или значен я, тил, цик - циклоии связыкарбоната их метал- способны- логенида 339048ми или тозилатами оксисоединений общей формулы 2 - А - ОН, где Х - группа СО - Х или СК, А имеет указанные выше значения.в водной среде или в среде органических растворителей. В качестве органических растворителей могут быть использованы бензол, тетрагидрофуран, ацетон.Реакцию можно проводить как при комнатной температуре, так и при повышенной, в зависимости от температуры кипения,пр оеияемого растворителя.Целевые, продукты выделяют известными опособами в виде оснований или солей.П р имер 1. 4,6 г 2,5,9-триметил-гидрокси,7-бензоморфака суспендируют в 100 мл абсолютного метанола, соединяют с раствором 0,46 г натрия в 10 мл абсолютного метанола и при перемешивании нагревают в колбе с обратным холодильником, Затем отгоняют под вакуумом растворитель, приливают к осадку 50 мл абсолютного бензола и перемешивают 15 мин. Далее снова упаривают досуха под вакуумом, а осадок растворяют в бОлл диметилформамида, после чего прикапывают 4,3 г 8-этилового эфира броммасляной кислоты и,перемешивают 18 час,при 60 С, Затем под вакуумом уменьшают объем реакционной смеси и разделяют водный и эфирный растворы.После отделения эфирной фазы снова дважды экстрагируют метиленхлоридом, сушат объединенные органические фазы сульфатом натрия, уменьшают под вакуумом объем растворителя и дистиллируют остаток в вакууме.Получают 4,9 г 2,5,9-триметил-13-этоксикарбонилпропокси-6,-бензоморфана в виде вязкого масла, т. кип. 192 - 202 С/0,3 мм рт, ст,Аналогичное, соединение, получают, если 4,6 г 2,5,9-триметил-,гидрокси-б,-бензоморфана и 3,3 г просеяного поташа в 100 мл абсолютяого ацетона нагревают в течение 12 час в колбе с обратным холодильником, затем по каплям добавляют 4,3 г 8-этилового эфира броммасляной кислотыперемешивают при температуре кипения 12 час, уменьшают объем фильтрата,под вакуумом и остаток дистиллируют,под вакуумом,П р и м е р 2. 4,9 г 5-этил,9-диме гил-гидрокси,-бензоморфана растворяют в 100 мл диметилформамида, затем добавляют 1,12 г пульверизованной гидроокиси калия и в тече. ние 30 лии,перемешивают при комнатной температуре. Далее в течение 20 мин .прикапывают раствор 1,87 г хлорацетамида в 20 мл диметилформамнда и перемешивают 12 час при 70 С. Осадок отжимают и фильтрат уменьшают в объеме под вакуумом; при этом наступает кристаллизация. Кристаллизат отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный 5-этил,9-диметил-карбамоилметокси,7-бензоморфан (т. пл. 100 - 102 С) содержит 0,5 моль кристаллизационного ацетона. Сушкой при 50 С .под вакуумом можчо удалить ацетон,П р и м е р 3. 4,6 г 2,5,9-триметил-гидрокси,7-бензоморфана переводят в натриевую 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4соль по примеру 1, затем добавляют 100 мл диметилформамида и 2,6 г натриевой соли хлоруксусной кислоты, медленно нагревают при,перемешивании до 60" Си при этой температуре перемешивают 12 час, Далее удаляют растворитель под вакуумом, разбавляют остаток в возможно меньшем количестве воды и добавлением соляной кислоты доводят рН до 8. Выпавший осадок отжимают, промывают водой и ацетоном и сушат в вакууме.Полученный 2,5,9-триметил-карооксиметокси,-бензоморфан разлагается,при температуре выше 205" С.Г 1 ример 4. 9,8 г 5-этил,9-диметил-гидрокси,7-бензоморфан суспендируют в 2 о 0 мл абсолютного метанола, затем соединяют,с раствором 0,92 г натрия в 20 мл абсолютного метанола и,перемешивают в течение 1 час ,при температуре кипения. Далее отгояяют под вакуумом метанол, приливают 50 мл абсолютного бензола и перемешивают 15 мин при комнатной температуре кипения. Затем снова отгоняют растворитель под вакуумом, а твердый остаток растворяют в 120 мл диметилформамида, После добавки 4,6 г у-хлорбутиронитрила реакционную смесь нагревают при перемешивании 18 час до 60 С, затем,под вакуумом уменьшают объем смеси и остаток диспергируют в воде и эфире. Нерастворившуюся часть отжимают, эфирную фазу отделяют и сушат в сульфате натрия. После удаления эфира остаток,перегоняют в вакууме и получают 5-этил,9-диметил- 13-цианпропокси-6,7- бензоморфан в виде легко кристаллизующегося масла, т. кип. 198 - 204 С,0,1 мм рт, ст,Аналогично получают из 5-этил,9-диметил-гидрокси-б,-бензоморфана и хлорацетонитрила 5-этил,9-диметил-цианметокси,7-бензоморфан, т. кип. 190 - 193" С/ О,1 мм рт. ст.П р и м е р 5. 3,9 г 2-,циклобутилметил,9-диметил-13-этоксикарбонилпропокси- 6,7- бензоморфан растворяют в,смеси 20 мл абсолютного эфира и 10 мл абсолютяого метанола, затем добавляют при перемешивании 4,9 мл 2 н. метанолового раствора метилата натрия и после добавки 0,2 мл воды в течение 12 час перемешивают при комнатной температуре. Раствор упаривают досуха под вакуумом в ретационном нспарителе. Остаток состоит пз натрисвой соли 2-,циклобутилметил,9-диметил-13 - карбоксипропокси-6,-бензоморфана - бесцветного порошка, т. разл. 225 С.Аналогичное соединение получают, если 4,0 г 2-циклобутилметил,9-диметил- 3- этоксикарбонилпропокси-6,7 - бензоморфана и 50 мл смеси, содержащей 0,4 г гидроокиси натрия, 50 мл диоксана и 10 юг воды, нагревают 4 час с обратным холодильником и затем упаривают досуха,П р и м е р 6. 5,7 г 5-этил,9-диметил-цианметокси-б,-бензоморфанарастворяют в 30 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают 15 чпс при комнатной температуре, после чего сливают на лед,при охлаждении,5 1 О 15 2 О 25 зо 35- 0 - Агецасыщено 5 доводят едким натром до щелочной реакции и экстрагируют бензол - бутанолом (1: 1). Экстракт сушат сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме и кристаллизуют остаток из ацетон а, Полученный продукт идентичен 5-этил,9-диметил-карбамоилметокси - 6,7- бензоморфану, описанному в примере 2.Пример 7. 5,7 г 5-этил,9-диметил-цианметокси,7-бензоморфан растворяют в 50 мл концентрированной соляной кислоты в течение 12 час, затем упаривают досуха, пропитывают водой и добавляют водный раствор, содержащий 2,4 г гидроокиси натрия. После упаривания получают твердый остаток, который обрабатывают абсолютным этиловым спиртом, отсасывают от хлористого натрия, еще раз упаривают досуха, растирают остаток с абсолютным эфиром, отсасывают и сушат в вакууме. Получаемая при этом натриевая соль 5-этил,9-диметил-карбоксиметокси,7- бензоморфана разлагается,при 193 С.Аналогичное соединение полу чают, если вместо 5-этил,9-диметил-цианметокси,7- бензоморфана применяют 5-этил,9-диметил-карбамоилметокси,7-бензоморфан.Пример 8. Раствор 3,8 г 2-циклопропилметил,9-диметил - 2 - этоксикарбонилпропокси-6,7-,бензоморфана в 100 мл этилового опирта насыщают аммиаком и нагревают в течение нескольких часов в автоклаве до 80 - 100 С. После упаривания получают 2-цпклопропоилметил,9-диметил - 2-13 - карбамоил,пропокси-6,7-бензоморфан, т.,пл. гидрохлорида 176 - 179 С,П р и м е р 9, 5,0 г 2,5, 9-триметил-карбоксиметокси,7-бснзоморфана растворяют в 100 мл абсолютного этилового спирта и при пропускании хлористого водорода в течение 3 час,перемешивают в колбе,с обратным холодильником. Затем упаривают досуха, смачивают 100 мл абсолютного этилового спирта и нагревают до кипения при пропускании хлористого водорода еще в течение 3 час. После удаления растворителя под вакуумом остаток растворяют в небольшом количестве воды, затем при охлаждении обрабатывают разбавленным едким натром до щелочной реакции и трижды экстраг иругот в,смеси метиленхлорид - эфир, Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, уменьшают в объеме и подкислчют эфирным раствором винной кислоты; при этом выпадает тартрат 2,5,9-триметил- этоксикарбонилметокси . 6,7 - бензоморфана, т, пл. 120 С.П р и и е р 10. В раствор 5,7 г 5-этил,9-диметпл-цианметоксп,7 - бензоморфана в 30 м,г абсолютного этилового спирта пропускают при охлаждении 1,5 г хлористого водорода, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час и упаривают досуха в вакууме. Остаток пропитывают водой, затем перемешивают 10 мин, добавляют эфир и разбавленным едким натром доводят до щелочной реакции. После отделения эфирной фазы еще дваисды эгстрагир гот эфиром, Объединенные эфирные растворы сушат сульфатом натрия, уменьшают в объеме и перегоняют в вакууме 5-этил;9-диметил-этоксикарбонилметокси,7-бензоморфан, т. кип.176 - 180 С/0,1 мм рт, ст.П р и м е р 11, 6,5 г натриевой соли 5-этил,9-диметил - 2 - карбоксиметокси,7 - бензоморфана вносят в 100 мл сухого этилечхлорида. Затем,при помешивании и охлаждении пропускают 1,5 г хлористого водорода, дают смеси нагреться до комнатной температуры, добавляют 3,6 г тионилхлорида, нагревают с обратным холодильником до окончания выделения газа и упаривают досуха под вакуумом. Далее пропитывают 100 мг сухого этиленхлорида и пропускают при охлаждении 3,0 г диметиламина. После перемешивания в течение 15 чин при комнатной температуре добавляют 50 мл 4 н. едкого натра, отделяют этиленхлоридную фазу, сушат ее сульфатом натрия и упаривают досуха под вакуумом, Остаток смачивают ацетоном и,подкисляют эфирным раствором соляной кислоты. При добавлении эфира выпадает гидрохлорид 5-этил,9-диметил-И,К - диметилкарбамоилметокси,7 - бензоморфана, т. пл. 206 - 208 С.Лн алогичное соединение получают, если 5-этил,9-диметил-гидрокси,7 - бен зоморфан обработать диметиламидом хлоруксусной кислоты, как описано в нримере 2. Предмет изобретения Способ получения производных бензоморфана общей формульг где К - метил, циклопропилметил, циклотилметил,Кг и К 2 - углеводородный насыщенный радикал .с прямой или разветвленной цепью(С, - С;), К, и К 2 могут быть одинаковымиили различными;К,Х - 011, ОКгь М, где Кз - г1 .) " 1ный или насыщенный радикал с прямой илпразветвленной цепью (С 1 - Сгг), К.г и К, - водород, насыщенные радикалы углеводородов с,прямой или разветвленной цепью (С 1 - С)вместе с азотом могут образовывать гетероциклические кольца; Л - бивалентная прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь (С, - С), которая может содержать фенильные радикалы, а последние, в свою очередь, могут иметь заместители: алкилы, алкокси-, нитро-, ациламиногруппы, галогены, или пх солей, от.гггчающггйся тем, что на бензоморфаны общей формулыаказ 1633/9 Изд,702 Тираж 448 ПодписноНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССМосква, Ж-З 5, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова,где Кт и К 2 имеют указанные выше значения, У - водород, метилциклопропилметил, циклобутилметил или - СО - Ке, где Кв - циклопропил или циклобутил, в присутствии связывающих кислоту средств или яа их металлические соли действуют сложными эфирамин или тозилатами оксисо лы 2 - А - ОНгде Х - 5 А имеет указанные вьсреде или в среде орга например, бензола, те на,с,последующим вы дукта в виде оановани 0 соль известным способ реакционноспособными апример,галоген идами единений общей формугруппа СО - Х или СИ, ше значения, в водной нических растворителей, трагидрофурана, ацетоделением целевого проя или переведением в ом.