Способ получения противоопухолевого средства

) 1 я)5 А 61 К 31/47 ОПИСАНК ПАТЕНТУ ОБРЕТЕН 26 РТ (НО) за Така- Моника Ведьесети Дьяабор Сепеши, Г пп, Ласло Надь р Киаи(НО) С 07 О 519/04,УЧЕНИЯ ПРОТ ТВА ОП Изобрете того. что сред бис-индолов ц наиболее пре тойчивости,ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(54) СПОСОБ ПОЛХОЛЕВОГО СРЕДС Изобретение относится к,способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных фармацевтических составов, преимущественно иньецируемым растворам, содержащим цинковый комплекс бис-индол алкалоидов, преимущественно винкристин (далее здесь везде: ЧСН) винбластин (далее здесь везде: ЧВЕ) и 5 -нор-ангидровинбластин (далее: 5 -нор ЧВ 1.),Цель изобретения - разработка способа получения фармакологического состава, более устойчивого, чем композиции, известные до настоящего времени, и одновременно содержащий наименьшее число и минимальную концентрацию добавок в соответствии с современными требованиями,ие основано на признании и металлических комплексов инковый комплекс проявляет дпочтительные свойства ус(57) Область использования: изобретение относится к способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных.фармакологических составов, в основном иньецируемых растворам, содержащим био-индол аггкалоид, Цель - повышение стабильности, Сущность изобретения; бис индол алколоид растворяют в воде, смешивают полученный раствор с водным раствором сульфата цинка, затем добавляют водный раствор бивалентного металла и спиртовой раствор стабилизатора, 1 з,п.флы,Обнаружено, что содержание маннита, оторый присутствует в больших количестах (около 100 мг/мл) в более ранних растворах а каждом случае, могло быть не только уменьшено, но и также полностью исключено, Т;е, установлено, что необычайно устойчивый водный иньецируемый раствор, не требующий каких-либо особых буферных систем или добавления маннита, может быть приготовлен добавлением порциями глюконатов определенных бивалентных металлов к вышеупомянутому комплексу алкалоидцинк в водном растворе,Способ получения фармакологического состава, содержащего бис-индол алкалоид, который включает в себя соль бис-индол алкзлоида, растворенную в воду, смешение ее с водным раствором сульфата цинка, затемобработку таким образом полученного алкалоид-цинкового комплекса водным раствором глюконата бивалентного металла и добавление стабилизирующего агента, рас.творенного в одноосновном или многоос 1828401навном спирте, к образующемуся водномураствору,В процессе в соответствии с изобретением:- винкристин сульфат, винбластин сульфат или 5 -нор-ангидровинбластин исполь 1зуются как бис-индол алкалоидные соли;- глюконат кальция или магния или цинка используются как глюконаты бивалентных металлов; 10- этанол, н-пропанол, изопропанол илиэтиленгликоль используются как одно- ил;многоосновиые спирты; и- метил и/или пропил 4-гидроксибензоат используются в качестве стабилизирующих агентов.В соответствии с желаемым осуществлением процесса, приведенного в изобретении,водный раствор, содержащий ЧСВ-цинковыйкомплекс, приготовляется из раствора ЧСВ .20сульфата, имеющего концентрацию 1,0-1,5мг/мл с раствором сульфата цинка, затемдобавляется глюконат бивалентного металла, предпочтительно глюконат цинка, магния или кальция до концентрации" 1.5-2 25мг/мл к вышеупомянутому раствору,В соответствии с процессом, описанным в изобретении, устойчивые водные растворы, содержащие ЧВ -цинковый или 55-нор-ЧВ 1:цинковый комплекс, могут быть 30приготовлены подобным образом как описано выше.Наиболее важное преимущество процесса в соответствии с изобретением состоитздесь в том, что он обладает устойчивостью в 35течение по крайней мере 24 месяцев в присутствии небольшого количества добавок сиспользованием простой технологическойпроцедуры.Данные по устойчивости были определены как описано здесь далее,Устойчивость инъецируемых растворов,содержащих бис-.индолактивные составляющие в соответствии с примерами, контролировали методом высокоэффективной 45жидкостной хроматографии (НР С) (см.:фармакопея США, Еб. ХХ 1, стр, 1118). МетодНР. С был использован также в случаяхрастворов винбластиновой соли (см Фармакопея СЙА, Еб. ХХ 1, Зцрр. 3, стр. 2453),В случае ЧСВ Метод НР 1 С был выполнен с использованием колонки (250 х 4,6 мм),заполненной ЮсеовП 5 и Св при скоростипотока (расход) 2,0 мл/мин при длине волны - 297 нм, Элюирование проводили со 55смесью метанола, воды и диэтиламина (рН- 7,5), Было найдено, что время удерживания составило около 7 мин.Содержание активной составляющейбыло определена по внешнему стандарту, 0,1300 0,0375 0,1000 0,0200 0,1900 5,0000 т.е, чистый водный раствор, имеющий концентрацию, идентичную тай, которую имеетинъекцируемый раствор винкристинсульфата, того же происхождения, что и использованный в растворе, которую надоопределить.Пример 1,Компоненты, г,ЧСВ сульфат 0,100Метил-гидроксибензоатПропил 4-гидроксибенэоат 0,0200Гептагидрат сульфата цинкаМоногидрат глюконата кальция 0,1900Зтанол (960/,) 5,000Дистиллированная вода дляиньекции до 100 млпредварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удаления бактерий в асептических условиях и растворяют по 100стерильным ампулам,Состав приготовляот следующим образам,Указанное выше количество ЧСР сульфата растворяют в 40 мл воды и добавляютсульфа 1 цинка, растворенный в 5 мл воды.Полученный таким образом цинковый комплекс смешивают с глоконатом кальция,растворенного в ЗО мл воды, и к вышеупомянутому раствору добавляют отдельно приготовленный этанольный раствор 4-гидроксибенэоата (тов), Полученный раствор доводят до 100 мл и распределяют па ампуламв асептических условиях,Пример 2.Компоненты,г:ЧВ 3 сульфатМетил-гидроксибензоат 0,1300П ропил 4-гидроксибензоатГептагидрат сульфата цинка 0,0375Моногидрат глюконата кальцияЭтанол (96)Дистиллированная вода длядиньекций до 100 млпредварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удаления бактерий в асептических условиях и распределяют по 20стерильным ампулам объемом по 5 мл каждая.Иньекцируемый раствор получают какописано в примере 1,Содержание активной составляющей в 7, от начальной кон- центрации имесь ормил -СЯ 100,0 97,8 7,2 93,10,40 ЪПример 3.Компоненты, г,5 -нор-ЧВ 1:дитартрат 0,5000Метил 4-гидрок-,сибензоатПропил 4-гидроксибензоат 0,0200Гептагидрат сульфата цинкаМоногидрат гл юконата кальция . 0,2000Этанол 5,0000. Дистиллированная вода дляиньекции до 100 млИньецируемый раствор получают какописано в примере 1,П р и м е р 4, Следует из примера 1,кроме того, что используется 0,1500 г глюконата магния вместо 0,1900 г глюконата кальция.П р и м е р 5. Следует из примера 1,кроме того, что используется 0,2500 г глюконата цинка вместо 0.1900 г глюконата кальция.П р и м е р 6. Следует из примера 1,кроме того, что 100 мл полученного стерильного, раствора распространяется по 50 амХолодильник 6 мес Холодильник 9 мес Холодильник 12 мес омнатная темература, 3 меспулам объемом 2 мл каждая, чтобы получитьампулы, содержащие 2 мг/мл ЧСР активнойсоставляющей каждая,П р и м е р 7. Следует из примера 1,5 крометого, что вместо ЧСВ сульфата используется ЧВ сульфат и вместо этанолаиспользуется изопропанол.П р и м е р 8. Следует из примера 1,кроме того, что этиленгликоль используется10 вместо изопропанола.Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 1, представлены в табл.1,Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 2, представлены в табл. 2.15 Формула изобретения1, Способ получения противоопухолевого средства на основе бис-алколоида путемсмешения его водного раствора с воднымраствором бивалентного металла, добавле 20 ния стабилизатора, растворенного в спирте,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюповышения стабильности конечного продукта, водный раствор бис-алколаида предварительно смешивают с водным раствором25 сульфата цинка,2. Способ по и, 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в качестве стабилизаторов используют метил-гидроксибензоат и/или пропил-гидроксибензоат.301828401 Таблица 2 оставитель Н.Докшинаехред М.Моргентал Корректор И,Шмакова Ред Заказ 2363 , Тираж Подписное . ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб.,4/5 оизводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101