Препарат для ингибирования изомеризации гр. дяс диэтилстильбэстрола в zяс-изомер

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ гСоюз СоветскихСоциалистическихРеспублик явнсимый от патента М1475025/30-15) Заявлено 25.Ъ 11.1970 37003, СШ иорнтет 13 Л.1970, ЛЪ ублнковано 10.Ъ 111.19 Комитет по делам изобретений и отирыти при Совете Министров СССРБюллетень М Дата опубликования Оннсяння 09.1.197 Авторзобретенпя 11 н)страНельсон Генри(Соедннсиыс ШтатИнострянн; яЭли Лилли Энд(Соединенные Шта сцЛ 1 одвигы Америки)фирмаКомпаниы Америки) явитель ЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ИЗОМЕРИЗАЦИИТРАНС-ДИЭТИЛСТИЛЬБЭСТРОЛА В ЦОС-ИЗОМЕР Изобретсне относпся 1 .грепарата для 5 лгибнро 1 вапн 51 изомеризации биологически акти)иных веьцеств, при меняемых в качестве кО рмовь. 7100 я вок.Извсстн. нрапярят например, эстроген 5 диэтилстильбэстрол а,сс-диэти: - 4,4 - стильбэстрол в качестве добавки к кормам жвачных животных, в особености кружевного рогатого скота. 7 рана-изомер диэтилстильбэстрола (ДЭС),представляет,собой биологически 10 активную изомерную форму. Цис-изохер диэтнлстильбэстрола имеет лишь только одну двадцатуо экстрогелной активности транснзомера и является менее стабильным изомером и имеет тенденцию к быстрой нзомсрн зации до устойчивого транс-ДЭС.Цель, изобретения - создание,препарата для ингибировяния изомеризации транс-ДЭС в т(ис-изохер.Для этой цели предлагается препарат для 20 ингибирования изомериза 1 ции, транс-диэтилстильбэстрола до т(сс-изомера, который содержит фенольный антиокислитель, выбранный из группы 1-нафтола, 2-нафтола илн соеди 1 нения, описываемого формулой сля 1 - 3;та, ял к ил С, - -С 1 в, н нз- С - С 1, ялкнлтиогр"нн 11 я группа С - С;и 1 роС,-формнл, карооксн-, а, гялоид, а мин огруння грлц а С, - С,;ил н заместитель обц Ой гдепнш -Й - атомП 1 Я 51 ЯЛ КОКСС, - Сь я гкаалкокснгрунпкарбокснямнНЛ и )1)Н ОЯЛ иХ - атомформулы 1 ЕЛЫЕ и ВОДОРО, группа НОНЛЬНЯ а Се -- догрунн илямино вОДОРОДа т 1 е пи и) -Г - 11 ХЕЕтр - 0 илиедставляет целыс числа 1 - 3; ге же значения, чтопричем, когда р собой - Ь - ., - Ь - Ь й,5 10 15 20- Х - или алкиленовую группу Сг - С 4 с тем ограничением, что если К и К являются другими группами, чем аминогру 1 ппа, моноалкиламицогруппа С, - Сили формил, то сумма и и п составляет по меньшей мере 2, и оонование или соль основания или азотсодержащее соединение, выбранное из группы моче- вины, гидрата окиси аммония или амина, описьиваемого формулойКЕЕ - КгВ.згде Кь Кз и Кз могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, алкил С 1 в С оксиалкил Сз - Сз или аминоалкил Сз - СзИнгибирование осуществляют прибавлением к кормам эффективного количества комбинации из фенольното антиокислителя и азотсодержащего соединения,или основания, или соли основания, как о 1 писано выше. Основание или его соль могут быть эффективно выбраны из группы, состоящей из гидратов окисей ш елочных или щелочно-земельных металлов, а также бикарбонатов, карбонатов, боратов, силикатов, фосфатов и С 2 - Салкилкарбоксилатов щелочных или щелочно-земельных металлов.Термии феиольный антиокислитель, употребляемый в изобретении, включает,монооксилафталины, такие, как 1 нафтол и 2 эцафтол, моноциклические фенолы, описываемые формулой Вгде Х,представляет собой ятом водорода, а К, и и гп .имеют значения, приведенные выше, 2,2- и 4,4-алкилен-бис-лгояо- и много- атомные фецолыгидроксилировянцые биофениды, гидроксилированные дифенильные простые эфиры, гидроксилироваццые дифецилсульфиды, гидроксилированные дифенилдисульфиды и гидроксилированные дифениламины, которые все могут быть замегцецы группой цли группами, описываемыми символом К,в приведенной выше общей формуле.Термини алкил С 1 - С 1 з относится к разветвленным и неразветвленным алкильцым заместителям, таким, как метил, этил, нзпроиил изопропил, н-бутил, втор-,бутил, изо-бутил, н-гексил, я-гептил, ноктил, изо-октил, н-децил, я-додецил, ундецил и т.,и. Термин низшая алкоксигруппа С, - С относится к метокси-, этокси-н-пропокси-, изо-лроцокси, и-бутоксигруппам и т. п. Термин С, - С 1 алкилтиогруппа относится к низавшим алкилтиогруииам, таким, как метилтио-, этилтио-, изолропилтио-, я-тубилтиогруппам и т. и. С 1 - Сз алкалоил относится к ацетилу, и-иропионилу, н-бутирилу, изо-бутирилу и тп, С 1 - С; 25 30 35 40 45 50 55 60 65 карбалкокси относится к производным алкильных эфиров С 1 - С 1 с прямой или разветвленной цепью с карбоксизаместителями, такими, как карбометокси, карбоэтокси, карбои 1 зогцокои, кя 1)бобутокси, кя 1 тбо-трет.окси и т. и. Термин моноалкиламино С, - С относится к низшим алкиламинозаместителям, таким, как метиламино-, этиламино-, я-,пропиламино, изо-ироииламино, и-бутиламино, втор-бутиламицо и т. п, Атом гялоида является фтором, хлором, бромом и йодом. Термин С 1 - С алкиленовая группа относится к двухвалецтцым углеводородным радикалам с прямой или разветвленной целью, таким, какСН - , - СН, - СН, - , СН, - СН., - СН - ,СНз - С - СНз, - СНзСНзСНзСН - , СНз -1 - СН - СНСНзи к другим подобным алкиленовым группам.Примерами фенольиых и замешенных фецольцых соединений, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, являются нафтолы, 1-нафтол и 2-цафтол; цолиоксибелзолы, такие, как катехин, резорциц, гидрохиноц, пирогаллол, флороглюцин и 1,2,4-трилксибецзол; лолиоксибензойные кислоты, такие, как 3,4-диоксибензойная кислота, 2,3-диоксибензойная кислота, гентизиновяя кислота и а, Р и у-резорциловая кислота, галловая кислота и 2,3,4-триоксибензойная кислота; метиловый, этиловый, я-проииловый, изо-нрониловый, я-бутиловый, втор-бутиловый и трет-бутиловый эфиры приведенных выше лолиоксибензойных кислот; аридные производные указанных выше полиоксибензойных кислот, такие, как 3,4-диоксибензамид, 3,4,5-триоксибензамид и т. п.; оксибензальдегиды, такие, как протокатеховый альдегид, п-оксибелзальдегид, 2,4-диоксибензальдегид, вацилин, о-оксибензальдегид, 4-ибутокси-оксибензальдегид, 3-этокси-оксибензальдегид и т. и.; галоидированные полиоксибелзолы, такие, как 4-хлоррезорцин, 4-бромрезорциц, 4-хлоркатехиц и т. и.: алкилиолиоксибецзолы, такие, как орцин, 4-изоиропилкатехиц, толугидрохиноц, трет-бутилиидрохиноц, 4-н-бутилрезорциц, 4-я-,гексилрезоруин, 4-н-децилкатехиц, и-бутилгидрохицоц и т. л,; низавшие алканоил иолиоксибензолы, такие, как ацеторезорциц, хинацетофеиоц, 4-ацетилкатехин, 2,4,5-триоксипропиофенон, 2,4,5-триоксибутирофецоц, паллацетофенон, 2,3,4-триоксибутирофецон и т. п.; аминофенолы, такие, как гг-аминофелол, о-аминофенол, З-метил-амицофецол, 4-метиламинофенол, 4-я-,цроииламицофелол, 2.цубутиламинофенол, 2-метокси-амицофецол; гидроксилированные бифсцолы, такис, как 2,2,4,4-тетраксибифецил, 2,2-диоксибифсцил, 4,4-диоксибифецил,2,3,4-триоксибифенил, 3,3, 4,4-тетраоксибифецил н т, л,; гидроксилированные дифенилэфиры, такие, как 3,4,4-триоксидифениловыйКМ 521В.з эфир и т, п.; гцлроксилированц 11 е лифенилсульфилы такие, как 2,2,4,4-тетраоксилифенилсульфид, 3,3,5,5-тетра третзбутил4- диоксидифсцилсульфид, 2,2-лиоксидифеццлсульфид, 2,2-диокси,4-диметиллифецлеус- фид и тидроксилированные лифенилсульфилы, такие, как 2,2,4,4-тетраоксилифениллисульфид, 2,4-диоксилифениллисульфил, 2,24,4- триоксидифе 51 иллисульфил и т. п.; алкиленбис-гилроксилированные фецолы, такие, как 4,4-лиметилен - бис -2,6-ди - трет - бутилфенол, нордигилрогвайяретовая кислота, 4,4-этилецбис- (резорции), 4,4-изопропилилец-бссс- (резорцин), 2,2- метилен - бис- (гидрокинон) и т. п., гилроксилированцые лифениламицы, такие, как 2,2,4,4-тетраоксидифениламиц, 2,2- лиоксилифесниламин, 3,3,4,4-тетраоксилифенил амин, 4,4-лиоксилифециламин, 2,2-диметил,4-лиоксилифениламин и т. и.Термин азотсолержащие соединеция включает, как сказано выше, мочевину, гидрат окиси аммония и амины обшей фор- мулы где Йь Йг и Кз - одинаковые или различсные и представляют собой атом водорода, алкнл С - Ссг, оксиалкил Сг - С; или аминоалкил Сг С 6 Алкил С 1 - С. отиосится к алкильным заместителям с прямой или разветвленной цепью, таким, как метил, этил, пропил, бутил, втор-бутц,ч, трет-бутил, амил, втор-амцл, гексил, октил, изооктил, нонил, десцил, лолсцил и т. и.Оксиалкил Сг - С; относится к замещенньм гидроксильной группой алкильным заместителям, таким, как оксиэтил, З-оксипропил, 2-оксипропил, З-оксибутил, 4-оксибутил и т. и.Аминоалкил С - С относится к замещецным аминогруппой алкильным заместителям, таким, как аминоэтил, З-аминопропил, 2-аминопропил, З-аминопропил, 4-аминобутил, 4-аминопентил, 5-ямицосцесТил, 6-аминогексил и т. и.Примерами азотсолержащик соелинений, которые могут быть использованы в изобретении, являются мочевина, аммиак, гидрат окиси аммонияпервичные амицы, такие, как метиламин, этиламинпропил амин, изопропиламин н-бутилямин, 2-аминобутан, амиламин, втор-амиламиц, гептиламин, октиламиц, изооктил ам ин, лецил амин, лодецил а м иц и т. п., вторичные алкиламины, такие, как диыетиламин, лиэтиламиц, метилэтиламиц, диизопропиламин, либутиламин, лиоктиламин, этилбутиламин, дигептиламисн и лилолециламин и т, п., и третичные алкиламицы, такие, как триэтиламин, трипропиламин, три 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 амилямиц, лиэтилоутилямин, триГексилямин, трилецил Ям цц, лсиссцил мстил я мин, трилолециламиц и т.;1.; первичцые, вторичные и третичиые оксиалки,1 ямицы, такие, кяк 2-аминоэтацол., З-ямицопропацо.ч, 4-амицобутяцол, 2-аминопропацол, З-ямицобутяцол, лиэтацоламии, триэтацоламигк Лицрспяцоламиц, Либутацоламиц, трцпропанолямиц, трибутацол ИИ И . Ц.; ЯЛКИ 1 ЛИС 11 Ц 1 Ы ТЯКИЕ, КЯК ЭТИ ленлиамиц, 1.З-пропандиамиц, 1,4-бутацлиамин, 1,3-бутацлиамин, 1,5-пентали амин, 1,6-гексацлиамиц и т. п., оксиалкилировя:13 ыс первичцые и вторичные алкиламицы, такие как Х- (2-оксиэтил) -метиламиц, М,Х-ли- (2- оксиэтцл) -метиламин Х- (3-оксиспропил) -этиламин, Х- (4-оксцбутил) -лпэтцламин, Х,Х-ли- (2-оксиэти,ч) -октилямиц, Х- (3-Оксипропил) - либути,чапаи, Х- (2-оксиэтцл) -лилоцеламин, 1 ч,К-ли-(З-оксипропил) -гептиламин, Х,М-(2- оксиэтил) -лециламии и т. п.Термин осцование 1 ли соль основания отцос.1 тся и гилратам окисей щелочиы: металлов илц цело ц 1 о-земельны металлов, ИЛИ , СОЛЯ 11, ТЯКИМ, КЯК НЯТРИЕВЯЯ, КЯЛИЕВ 351, кальциевая и магццевая соль слабы цеоргян и ч с с к и .с. и 0 1) Г я ц ис с к ик и с л О т. Т 2 к и е с О л;включают соли щелочны.; и щелочно-земельны.; металлов и алки,ч-моцо- и поликарбоновы кислот Сг - С; такие, кяк Яцетят натрия, ацетат калия, Яцетат кальция, пропиоцат калия. цитрат натрия, оксалат натрия, ликалийсукцицат, бутират магния и т. п., карбонаты пселочцык металлов, бикарбонаты щелочцы. металлов, бораты щелочиык металлов, силикаты и фосфаты целочцы метялт 21 ие, кяк Оикяроонят цатри 51. карбонаты ,калия, борят натрия, силикат натрия, ЦИКЯ:1 ИИфОСфЯТ И Т. П. И ГИЛРЯТ ОКИСЕЙ ЩЕЛОЧ- цык и щелочцо-земельцык металлов, такие, как гилрат окиси Натрия, плрат окиси калия ц пслрат окиси кальция.Комбицация из фецольцого ацтцокиссгел 5 и язотсолержагцего соелццеция или основация или соли осцовация щелочсы: металлов или гцелочцо-земельны; металлов ицгибирует пзомеризацию транс-ХЭС при изготовлении препапатов,на основе ДЭС, например, в виде жилкой предварительно приготовлеццой смеси, или когла оц поглощается или смешивается с твердым носителем, например в виде тверлой, прелварительцо приготовленной смеси.Изомерцзация транс-ДЭС эффективно ицгибируется при употреблении фенольиого компонента стабилизирующего иренарата при концентрации ицгщбитора примерно от 2,5 ло 100 осо от веса ДЗС в препарате, в котором,присутствует также азотсолержащее соелцце.Ие цли осцовацие, или соль основания црц ицгибируощей концентрации примерно от 5 ло 200 оссо от веса ДЭС. Можцо применять концентрации фенольцого компонента или азотсолержащего соелицеция, осцоваиия илц соли основания в десять ра 3 больше, чем приведенные выше, цо это не обязательно5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лля лостцсяецпя эффективного ицгибировация пзомерцзаццп.Рс,кстзгстглуел.те в цзобретеццц кггчоисцагццц содержат:2,4,5-Триокстгбуттгрсфсцоц (Т 11 ВР) и 2-амццобутан,2,4,5-Т 11 ВР ц мочевццу,2,4,5-Т 11 ГР ц эплецлцачцц,гг-П 1 сгтгцгтгдптптат и эитеисах,н-Проццлгаллат, 2-амцццоутац, пгчрохццоц ц этацоламцц,2,4,5-Т 11 БР ц гцлрат стигси кальция, 2,4,5-Т 11 ВР ц гагрботдт цатрця.Особо рекомендуемой комбинацией является 2,4,5-Т 11 ВР с 2-амипцбутаном илц згстчевиной.Комбигцацттгг из фснольцого ацтиокцслителя с азотсцлержащим соелицением или основаццеч или солью осцовация, описаой выше, и црелцочтительцо слта из рекомесплусмых выше комбинаций, ве,чет себя в качестве стабилизатора лля транс-ДЭС.Вгцг у того, что ДЭС цахолит ггагпбцлее шипокое причетение в качестве стимулятора роста тазг гх животных,при гобдтзпгегии ето в корм, пцгибировдццс изомерцзапиц ло гсггсфорчы имеет осооц гвакцце зцасчесцие лля таких ггреттгтрдтов.Препарат лля ввслеция в торма кивотцых, нрцмецяегчыс в,цзобретециц, прелставляют собой обычцьте корма, вволцмые цря- .1ът 1тлг к 0 с тз с тц ь зо о 1 а 3 о м л,ч 5 игтчтгг я жггнотцьгх, и сстлер 1 а жцлкце, т 1)ечгзд 1 цте,тьцц сметтагеттреварггтт, твердые, црелвд,- рительцо смешанные, л 1 еца 1 а г г т, сба к кормам, готовые пищевые прочуктгт лля живо,тцых и т. п.5 Ктдтие, прелваритслыго счешдццые, репараты готовят с исгпользовацием съслобцьгх жидких носителей, таких, как этацол, пропцлецгликоль, соевое масло, кукурузное масло, полиэтилегцгликоль и другие сходные жидкие цосители. Тверлые или сухие, предварительно смешаццые и регпд р аты готовят с:использовацием целого ряла съедобных тверды. носителей, таких, как альфальфа, соевая мука, рисвдя гцслуха ц лруги: твердынях носителей. Кат ц 1 дтггглгт, жцлкце и 1 ге 1 лыс пгрелварцтельцц сзгешапцые,препараты смешивагот с кормом или с добавками к корму цлп с обогапцеццымц гпптательцыми смесями Лл,получецпя жс гасест гого урсэвття ДЭС.Рекомсгг тусчдя предварительно получсцная смесь с Грпцс-ДЭС, солеркцт около 10% этого гвещетсва, около 1% 2,4,5-тртсгкстбутпрцфеггоца и около 1% 2-амицобутдца в цолцэтилецглцколе с мггл, вес, црцмершт от 200 ло 600. Другая рекомецдуемая жидкая п 1 елварительцо приготовленная смесь с одержит около 10% транс-ДЭС, около 1% 2,4,5-три отсибутирофеццгга и около 5% м гевццы и полиэтиптецгликоле с тем же,чл. вес.Еонцентрдггши транс-ДЭС и коопттотгеггтов комбицапг 1 Из 1 ццлы цго ацп октслителсг ц амина лч гс 1 гвттяы могут варьироваться в ловольцо широком ицтервале. Так, например, ,полходяцая жидкая цредварительцо приготазлеггцая счесь в цолиэтилецгликоле может сочеркать иримерпо от О,1 ло 15% гранс- ДЭС, примерив цт 0,01 ло 15% феццльцого ацтиокислителя и примерпо от 0,02 ло 20% амивго цлц мсчецтзивтгого кочццнсцта. Осцоваггтиг цли соли оснований, солержапце щелцчцые металлы илц шелочцц-земельцые металлы, чцгуч упгстг ребптятт.сгт в гк 1 пецтрациях, схолцых с кстццсцтрациями агггтгд илц мочевццы. При унотреблеиии гилратпгв ксей щелочных и щслочцо-земельцых четдллов в трезсерных количества., могут всзтгитцуть цекелательцые побочные реакпци с:ругцчц гомгпоцетгтами в смесях, содержащи. транс- ДЭС, таких, как альфальфа и лругггс добавки к кормам.При употреблсции лтобого келательцог фецольцого ацтцсткислителя в сочетании с желателыцям азотсолержащим соелисцецием или осцоваццехг илп слыс основания возмокцы звачитсльцые отклоцеция коццецтрации. Так, например, можно упцтреолчть количества обоих ксгмтгогесптсггз, значительцц ггровосхцлггтпие эффектипзггуго тггггибирутощуго кпсетрасио, причем эти количества, зависят от физических огратичецигй, таких, как растворимость ц совместимость с лаццым,прегц а р а то м ДЭ С. Рекцпчецлусмьгс жцлкце прелварительцо нрцгцтовлепцгыс смеси, готовят 1 астворетиех 2,4,5-гриоксцбутирофен она в ццлиэтиленгликоле (оп. вес около 200) с гтосгтегугогцтгхт ггатретзднием раствора ло темературы около 50 С. После этого прибавляют 2-амицобутац илц мочевицу, ц после образования прозоачного раствора гстрибавлягот транс-ДЭС. Смесь вгг;гергивагот при темгпературе около 50 С ло получетгия прозрачного раствора.Рекомендуемая твердая предварительцс приготовленная смесь, содержит около 2 г транс-ДЭС, около 0,2 г 2,4,5-триоксибутирофецоцд и около 0,2 г 2-амицобутагца ца 453 г гранул альфальфы.Другая рскомецлуечая прелгзарггтельгго оригтоп.чецная смесь солеркит около 10 г транс-ДЭС около 1 г 2,4,5-триоксиоутирофесоцд и около 5 г мочевицы ца 453 г грацул альфальфы.Рекомецлуемый метол,приготовлеция тверлых прелвдритептьно приготовлеццых смесей состоит гз первую очередь из получсцтгтт рекомендуемой жилкой трслварцтегтэцо и риготцвлетицтй счсгтг, с иследующим смешециеч ее со съелобцым твсрлыч,цосителем, предпочтительно с грацулами альфальфы. В другом гзариаггте фенольцый агтвокислтгтель и азотсолеркащее соелицецие, осногвагие или со,.чь осцовацця могут быть гприбавлецы к корму лля жцвцтцых, содержащему транс- ДЭС в,количествах, лостаточсцых для получеция келатсльцой когшентрации, эффективно ингиоирукщей ггзомеризацию транс-ДЭС,97 96 94,5 93 94 93 91 84 98 98 97 98 97 97 96 94 99 99 98 98 98 98 97 98 2 1 1 55 0,50,5 0,5 0,25 0,25 2 2 5 2 1 5 1 5 60 ста стас Рекомендуемые жидкие и сухие прелварительно пригстонгепиые смеси смешивают с лругили препаратами кормов, такими, ак добавки,к кормам или сали корма,Определение содержания 1 ис- и транс-ДЗС в описан,ных выше различпыпредаратагосуществляется методом газо-жичкостной роматографии производныбис-триметилсплил. эфира. Пробу, содержащую смесь изомеров, вводят в реакцшо с бис-тризетизс 1 лилацетамидом, которая арололжается примерно 20 вин, и долучегпое бис-э 1)ирное производное растворя 1 от в хлороформе. Хлороформснный раствор вволят в колодку Г и Млля газо-жидкостдой роуатографип, солержащую 5% ХЕ 60 1 силиконовЙ Иитрил) и роатографируОт при тезнпературе около 185 С. Соотношение между иис- и транс-изомерам; определяют вычислением плошали соответствующих пиков на регистрируемой выодпой кривой. В случае жилки препаратов капли пробы вволт в реакцию,с 0,5 5 нл бис-тримстилсилилацетамп;1 а, и реакцио ве:1 ут 20 11 ин. РеакцОиный раствор разбавляог лороформом до 5 л 1 л, и разбавленный раствор пснр,скивают в колонку для газо-жидкостной хро. м атогр афии. В случае твердых и реп а р атогв 1 г препарата вводят в реакцию с избытком бис-триметилсилилацетамида и бис-триметилсилилэфиры соответствующиизомеров лиэтилстильбэстрола экстрагируОт хлороформом для подачи в колонку лл 51,газо-жилкос 1- ной хроматографии.В табл, 1 приведепы Ироцевты цис-изотера, образующегося в то время, когда раствор транс-ДЭС в пропплсигликоле выдерживаОт при Иовы шен 1 ОЙ температуре,Цас-изомер Гв ";,) при температуре, С Привеленпые ланные показывают, что в этих условиях времени и те 1 пературы, транс- ДЗС полвергается интенсивной изомеризацип ло 1 ис-ДЭС, Гри темдературе 100 С процент образующегося 1 ис-изозера достигает постоянной Величины, что сл 1 укпт у 5 казание на получение равновесной смеси иис- и трансизомеров.В табл. 2 доказан транс-ДЭС 1 в %), прп,. сутствуюший в жилких предваритезьпо прпготовлен 5 ысмесях в жидком полиэтиленгликоле, солержаших 10% транс-ДЭС и стабилизирующие комбинации. Смесь приготавли 1 вают прибавлением фен анти- окислителя к 100 лл полиэтиленгликоляс последуОщим нагреваНием растворителя до температуры около 50 С. Затем прибавляют пзотсолерукашсе соелинсиие и после 1 получе:Ия прозрачного раствора вводят 10 г транс- ДЭС. Смесь ОлауклаОт и аликвотные порции сс псп 1,11,1 От д;51 Определспп 51 стабпзпности прп указапной выше температуре. Процент присутстпуОшего транс-ДЗС в разли 1 ные моменты вречеди определяют описаГпым выше апалитичсским методом.10 5 с 28"-ного раствора гидрага окиси аммония. В т абл. 3 показаи стаоплизированпыйтранс-ДЗС при повышенной температуре. В тао,1. 4 показапа суесь с транс-ДЗС, билизпровакная дропиогаллатом. В табл. 5 показана смесь с транс-ДЗС,65 билизированная гидропионом.,о Д о оа, Е к Таблица 6 о о Г,эо. о о М ю Амин илп мочевина прп температуре, С Транс-Л Э С (в оо ) з а время, недели,Т-Диметпл сс,) бис,4.лиокспфспил(бутан)fордпги;рогваярстовая кислотаВапплин2,2- поксибифспплбис.2 4 Дпоксифспил.сульфи;1 2,2,4,4-Тстраоксибпфпил 4 Л.ТиодирсзорципКонтроль В табл. 6 перечислены дополнительные эффективиые фецольцые алтпокислители в комбинации с этацоламицом,В табл. 7 показан транс-ДЭС (в %), присутствующий в предварительцо,приготовлсц1 кой смеси Б,п)1 опплспглпколе, содеркашсй 5% транс-ДЭС, стабилизировапцой ириведснцыгмц фецольпыми аптиокислптелями в комбилацци с амином или гидратом окиси аммония.Предварительцо приуготовленные смеси получают прибавлецием 0,5 г каждого из феиольцык соединений к 50 мл пропиленгликоля. Раствор или суспецзию нагревают до температуры около 60 - 65 С и к теплому раствору прибавляют 2,5 г транс-ДЭС. Растворы после этого выдеркиваот при темпера,туре около 68 С в течение 16 час, причем в течение этого времени растворы подвергают действшо света и воздука.40 В табл. 8 показано ипгибирующсс влияниена цзомеризацик транс-ДЭС (с коццсцтрацисй 5%) при использовании комби 1 ации из осцовация илп соли осцовация с 2,4,5-Т 11 ВРкоццецтр аци 1 я 1% ) . Транс-ЛЭС (в ".а) при 68 С за 16 часГоль основания 97 97 99 99 99 92 85 Ацетат натрияФосфат натрияБикарбоиат натрия "Карбоиат натрия сГидрат окиси кальция "Карбопат кальция гв суспеиаии)Коитрол), с триоксибутирфеиоиомбе соли ф Неполное растворение. Прелварительцо,прцгото 1 влеицые смеси получают прибавлецием 0,5 г кажлого цз указдицых ссиоваццй илц солей щелочного, илищелочно-земельного металла и 2,4,5-ТВНРк 50 гл пропи)еиглцколя. Получепцый раствор цли суспензию 5 Ягреаают ло температуры около 60 - 65 С ц к те 1 плосму растворуилц суоиеизиц прибавляот 2,5 г транс-ДЭС.РяСТВОр В 1 ЛЕр)КИВ 210 Т Прц ТЕпПЕрсдтурЕ )КОло 68 С в тсчсиие 16 час.При использоваииц лругих, употребляемыхв комбипациях 2)пИов и фе)Олов, кроме привелеццых выше, может быть лостигцуто иигибирование цзомеризяцци транс-ДЭС. Комб)Иаци) из феиольиых аитиокислцтслсй иазотсодержащцх соединений, осцоваций илисолей осцоваиий, ведут себя как ингибиторыизомеризапциц транс-ДЭС в целом ряле преПЯРЯТОВ, ИСПОЛЬЗМСМ 11 Х ЛЛЯ КОРМЛСИ)151 ЖИВОТцых и отличающихся от композиций, рскомеилуемых в изобретении. Так, например,сзедобцыс жидкие п твердые носители, отличающиеся от рекозе)1 луемых, могут быть совМЕСтЦМЫМИ СО СтабЦЛЦЗУРЮЩЦМИ КОМ 1 бппсчсццями,П р ц м е р 1. Кцлкая,прелварТельго получеииая с)1 ссь с транс-ДЭС, стабилизированным Т 1- ВР-амциобутапом.1 г 2,4,5-ТНВР прибавляют при температуре около 50 С к 100 Ил полиэтцлецгликолясо срелиим мол. вес. 200. К теплому растворуприбавляют 1 г 2-ятгИобутаиа ц через примерио 20 лгин получают, прозрачный раствор.Затем пр)бявляОт 10 г транс-ДЭС и послеего полного растворецця жидкой прелварительно приготовленной смеси дают охладиться до комцатиой температуры,жидкие предварительно полученные смесис более низкой концентрацией транс-ДЭСполучают разбавлеццем 10%-иой жилкойпредварительцо полученной смеси требуемымколичеством полиэтиле 5 Гликоля.При м е р 2. Жкьлкая прелварцтельцо прцготовлеццая смесь с транс-ДЭС, стабилизировацпы Т 1-1 ВР-зОчеви)Ой.При уПотреблеццц 3 Очевицы ирцготавлидают аналогичным способом жидкую пред 1 ва 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 рительио приготовлсицую смесь, С 1):ержащую 1 Оог тралс-ЭС 1 о/ 2 4 5-ТНВР и 5% мочсвины.П р и м с р 3, Стсзбилизировсзццсзя твердая прслварцтельио приготовлециая смесь с транс-ДЭС.100 Лгп СТЯОИЛИзцровсац 110 И ЖИЛКОИ прЕЛВсЗ рительцо ириготовлсццой смеси, содержапей 0% транс-ДЭС в полиэтилеигликоле, 1% 2,4,5-Т 1-1 ВР и 1% 2-амицобутяиа, получение которой было описяио в примере 1 ирибавл)иот к 453 г яльфальфы в форме,гранул и смесь тщательно перемешивают в смесителе. Затем вг,Сушивгиот лля получспия твердой ирслварительио ириготовлеииои смеси, содержаИей ири)сри) 10 г тргнс-ДЭС ид 453 г гряимл альфдльфы..диалоги шым образом готовят сухую предварительцо получс 1 шую смесь, содержащую 2 г стябилизировяицои транс-)лЭС ця 453 г яльфальфы ири употрсблеции жилкой 1 предВаритсльцо ириготовлсииой смеси, солсрждиСй 2% стдоилизировдицого транс-ДЭС, Так ЖС 110 ЛЧЯ 10 Т СУХМ 10 ИРЕЛВЯРИТЕЛЬЦО ПРИГОс ТСВ 1 СИ 1110 С 1 ССЬ ИЗ ЯЛЬфяЛЬфв, СОЛЕрЖсащ) Ю 10 г стсзби,1;Зир)Всспиг)10 )7)ана-ДЭС иа 453 с, с 1 ЛЬфЯЛЬ 1)Ь, П 1 РИЕс ИСПОЛ 1 ЗМ 10 Т СТДОИЛИЗИ- руоиую комбинацию из 2,4,5-ТНВР и мос)евины, получсицую таким же образом с примецеиием стаоилизировяицой предварительно ириГОтовлсииой жилкой с)сси, кя 14 Описяио в примере 1.Г р и м е р 4. Готовый кормсодержащий тргис-ДЭС.453 г слой ирслвдрительцо приготовленнойсЗ,1 Ь 11)1.1 ьфв 1, СОЛСРЖ;И),сй 2 с. тг)аНС- ДЭС, около 0,2 г 2,4,5-Т 1 ВР и около 0,2 г амииобутаца ид 453 г носителя дльфдльфы тиЯтсльио с)1 еипВдют с 1 т 1;,0112 дл 51 О.1 21 И И С Г 0 С К ОТ Я В С )1 С С И ТЕЛ Ьп 1) И и сЗ С Р С Л Л Я получения кормя, содержащего примерил 2 г т)ггнс-ДЭС ид 1 т кормя.П р и м с р 5. Стдбилизироваццая,ирслварительцо ириготоплеиисзя смесь трггнс-ДЭС, содержащая Т 11 ВР и бикдрбоцдт натрия.К 50,цл полиэтилсцгликоля (срслии мол. вес, 200) прибсзвл 51)от 0,5 г 2,4,5-Т 1 ВР и 0,5 г б)ИКЯРбоцсЗтсЗ ЦсЗТРИЯ. СЗ 1 ЕСЬ ИЯГРСВЯЮТ ЛО тс)Исрдт ры около 50 С, добавляют 5 г транс-ДЭС и перемешивают при 50 С ло ряствореция транс-,1 ЭС. Дают смеси охладиться :о комиатиой температуры, исрастворившуюся часть ОикарООиятя цдтрия отфи+зьтр 1)В 1- Вяот и П 1)лмчают,приезЛезуО прслвдритсльцо приготовленную жилку)о смесь. В лругом вариацте цспрофильтровациу)о смесь прибавляют к грацулдм аль)альфы лля получеиия твердой Г 1 рслваритсльио притотовлсиио 1 смеси, солержащей 2 г транс-ДЭС ца 453 г смеси.П р И М Е р 6, СТЯОИЛИЗПрОВя)гцяя прсдвсЗ- рительио приготовленная смесь с транс-ДЭС, солержащая ТНВР и гилрат окиси кальция.К 50 .ц,г иолиэтилецгликоля (срелни мол, вес 200) прибавляют 0,5 г 2,4,5-ТНВР ц 0,5 г- 1 У,Р Сост)вите)и 1). Махиок Техред 3. Тараиенко Редактор Д, Пинчук Корректор Л. Царькова Заказ 41/11 Из,. )"о 1722 Тирак 406 ПодписноеЦИ 11 ПИ Коьиитета ио делам изобретений и открытии ири Совете Министров СССР иосквд, Ж, 1 иуисная иаб., д. 4/5 Типография, ир. Сапунова, 2 Гидрятя Окиси кальци 51, Смесь наГреВают дО температуры Около 50 С и прР псремешиВанни вводят 5 г транс-ДЭС, После растворения тоанс-ДЗС при 50 С смесь оклякдают до козыятнОР темпераур 1 з) н нср)1 створпвн)уОся часть Гидрята Окиси калы(и 5 Отфильтровывают для получения приемлемой жид(Ой, предварительн) прнгото)вленгОй смеси. Б другом варианте ненрофильтровяяную смесь смешивают с грянулами альфяльфы для получения твердой прсдвяритсзьно приготовленной смеси, содержагцеи 2 г транс- ДЭС ня 453 г смеси. 1. Препарат дл 51 РЛГР)бирОВяни 51 нзомсриая. цнн травс-,(нэтилстильбэстроля в ггис-изомер, отлгиаюи 1 ийсл тем, что оя ск)деркпт фенол- ный янтиокислнтель, в)брани),)й ип груПн) 1-яафтоля, 2-ня 1)толя нлн сосдпнеПпя обшей формулы где и и и) - целыс числа- 3;1( - Ятод ВОДОРОДа, Ялкил С - С)з, низша 5 алкоксиГруппа С - С 4, алкилтиОГрул(пя С - С, ялКаоил С - Ссь карбалкоксигруппя Сз - -Сз, рормР.л, карбоксигруппя, кярбоксиямндОгруГ)пя, Гялоид, ямпногр"нна или мол). ялкиламнногрунпа С) - С 47. - атом водорода нли заместитель обшей формулы где и и Гп - целые числа 1 - 3;К - имеет те же значения, что и Р(;р - О или 1, Причем, когда р - 1, то Ъ представляет собой - Ь - , - с) - 5 - , - О - , - М - или ялкиленовую групПу С) - С) с тем огряничснием, что если 1( и Я являются иными гру)ппами, чем амнногруппы, моноялкнлямнл)огруппы С, - С 4 или формил, то сумма и и и равняется по меньпей мере 2, и ооноВяд 1 ие или сОль Осн ОВ ан и Я,л нб) язотсодс рк агнес сос)Иненис, выбранное из,группы, к)Торая состоит пз мочевн)ны, гндрата окиси аммония нли аПа обшей формулы где 1(1, Кз и Кз могут быть одинаковыми илн различнызи и представляют сооой атом во 10 дорода, алкил С)С, оксиалкил С - Сз или аминоалкил Сз - -С 2. Препарат по п. 1, Отличаюигийся тем,что Он содсржит ф 1.ПО,ы 1 ый янтиокслитель,в браиый из группы 1-няфтоза, 2-няфтола 15 или пол иокси м эноцн клин еского а рил фенола оогцей формулы)(,1 ятом водорода, низший алкил С, - С 4, 25 низший алканоил С) - С карбоксРГрузпнаНЛИ КЯРбаЛКОКСИГРУНа Сз - СРЬ Н аЗОТСОДЕР- кап(ее соединение, выбранное из группы мочсвннь), ги;рата 01(пси я)1)Опня и амина Обгцей формулы 35где К 1( и г(з - атом водорода, ялкнлС, - С), оксиялкил Сз - С 4 или аминоалкилС - Св, и по меньшей мере один из К), 1(зн 1(з представляет собой груПну, отличную от40 ятома водорода.3, Препарат,по п. 1, отличагощийся тем,что фенольный антиокислитель Представляетсобой 2,4,5-триоксибутирофенон.4. Препарат по пп. 1 и 3, отличающийся45 тем, что азотсодержащее соединение предста)л 5 ет собой мочевину или 2-азИнобутан.5, Препарат по пп, 1 и 3, Отличающийсятем, что соль основания представляет собойбнкарбонат илн карбонат натрия,50 6. Препарат но п, 1, Отличающийся тем,что фенольный антиокислитсль Представляетсобой и пропилгаллат.7. Г 1 ренарат по п. 2, отличающийся тем,что фенольный антиокислитсль предстявл 5 ет55 собой 2,4,5-триоксибутирофенон.