Способ получения фосфоразотсодержащих полимеров

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Сфвз СоветскихСоциалистическихРеспублик(22) Заявлено 22.10,76 (21) 2413915/23-05 И М. Кл.з С 08 6 79/02 с присоединением заявки МР -Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(23 Приоритет Опубликовано 231182, Бюллетень Йо 43 Дата опубликования описания 2311. 82 3 УДК 678 765(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОРАЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИМЕРОВ+бн;мял Ж о1МгЮ и 1 Г аковани се Изобретение относится к способамполучения фосфораэотсодержащих поли"меров формулы где БН - остаток третичного цикли 3ческого амина,которые обладают биологическойтивностью и могут быть использ ыв экспериментальной онкологиилекционной практике.Известен способ получения фосфоразотсодержащих соединений (цвиттерионного строения), имеющих азири"диновые циклы, заключающийся в том,что тиофосфамид подвергают реакциивзаимодействия с алкалоидами, в молекулах которых имеется третичныйатом азота ( 1.Однако укаэанный способ не приводитк получению полимерных продуктов реакции, а образующиеся при этом вещества обладают противоопухолевым действием.Наиболее близким к предлагаемому 5по технической сущности и достигаемьм результатам является способ получения фосфораэотсодержащих полимеровполимеризацией фосфораэотсодержащихмономеров, имеющих азиридиновые циклы в присутствии воды и третичныхаминов ( 2).Однако известный фосфораэотсодержащий мономер не полимеризуется стретичным амином и полученные полимеры не обладают канцерогенными имутагенными свойствами.Целью изобретения является получение полимера, обладающего канцерогенными и мутагенными свойствами.Указанная цель достигается тем,что согласно способу 1 получения фосфоразотсодержащих мономеров, имеющих азиридиновые циклы, в присутствии воды и третичных аминов, в качестве фосфоразотсодержащего мономе ра, имеющего аэиридиновые циклы,используют тиофосфамид, в качестветретичного амина используют третичный циклический амин, и полимериэацию проводят при соотношении мас- ЗО совых количеств тиофосфамида и тре 975728тйчного циклического амина, равном1:1,2-2,4Реакцию осуществляют нагреваниемреагентов в среде органического растворителя, например, диоксана, притемпературе кипения реакционной 5смеси.В качестве третичного циклического амина используют пиридин, 4-метилпиридин, хинолин или изохинолин.Для получения полимера необходимоналичие в составе Фосфоразотсодер"жащего мономера не менее трех азиридиновых циклов, что достигается использованием в качестве одного из мономерных компонентов тиофосфамида. 15Третичный циклических амин приосуществлении предлагаемого способавыполняет не только каталитическуюФункцию, но и является. одновременноконденсирующим агентом, специфически направляя реакцию по типу сополиЛеризации.Синтезированные в соответствии спредлагаемым способом полимеры имеютсравнительно невысокие значения степени полимеризации, равные 5-7, чтосоответствует найденным.среднечисловым молекулярным массам, находящимсяв пределах 1501-2194,В ИК-спектраХ полученных полимеровзОчетко проявляются полосы среднейинтенсивности, харайтеризунюцие скелетные колебания qиперазинового кольца (930 см "), валентные колебанияС - -групп в пиперазиновом цикле(1160-1110 см-"). Имеются долосыскелетных колебаний пиридиновогокольца (1650-1520 см-") и 1510-1445 см) в полимерах, содержащихпиридия и 4 метилпиридину хинолиново 4го (1645-1600 см-", 1485-1455 см )и изохинолинового (1650-1600 см-",1480-1455 см-") колец в полимерах,содержащих соответственно хинолин иизохинолину аэиридинового цикла(1260 см "), Имеется полоса поглощения в области 2920-2860 см-У,связанная с поглощением групп -СН-СН 1-ЙУ всех полимеров обнаруживается характеристическое поглощение поляризованной Р-группы в области И690-660 см- ; Р-Я-групп в области745-700 см"Наиболее выраженными канцерогенными и мутагенными свойствами обладает полимер, полученный на основе 55тиофосфамида и изохинолина. Он можетбыть рекомендован в качестве эффективного канцерогена. для индукции экспериментальных опухолей или мутагенав селекционной практике. бОП р и м е р 1. Смесь, содержащую 3,95 г (0,05 моль) пиридина 3,21 г (0,017 моль) тиофосфамида, 30 мл диоксана и 1 мл воды кипятят 10 ч, после чего к реакционной массе 65 прибавляют активированный уголь, кипятят еще 5 мин, Фильтруют. фильтрат упаривают на водяной бане, остаток охлаждают и разбавляют эфиром. Выпавший коричневый осадок растворяют в хлороформе, добавляют активирован-, ный уголь, кипятят 5 мин, фильтруют и после охлаждения фильтрата продукт реакции выделяют из хлороформного раствора переосаждением с помощью эфира. Выход 3,6 г, что составляет 70 от теоретического, т.пл. 290" 300 С (с разл.).Найдено,С 43,95; Н 6,27 у Н 18,67; Р 10,21 у 8 10,96 у этилениминных групп 5,45, Мол.м. 1501.1 С,уу Н,у 704 РЯ 2 Н 02. Мол.м. 1521.Вычислено, : С 43,42; Н 6,95 у И 18,47 у Р 10,18; 8 10,53; этилениминных групп 5,52.П р и м е р 2. Смесь, содержащую2,4 г (0,018 моль) изохинолина, 1 г(0,0053 моль) тиофосфамида, 30 млдиоксана, 1 мл воды кипятят 10 ч,после чего к реакционной смеси прибавляют активированный уголь, кипятят 5 мин, фильтруют. Фильтрат упаривают на водяной бане, остаток охлаждают и разбавляют эфиром. Полученный светло-коричневый норошокочищаютаналогично описанному в примере 1.Выход 1 г, что составляет 54 от теоретического, т.пл. 220-225 ОС (сразл.) .Найдено, Зу С 51,32; Н 5,84 уН 15,64; Р 9,47 у 8 9,84; этилениминных групп 4,66. Мол.м. 1764,С.у Ну 9 04 РЯ 2 Н 03 . Мол,м 1772Вычислено., г С 50,83 у Н 6,34 уБ 15,81; Р 8,75; Я 9,05 у этилениминных групп 4,4Аналогично описанным в примерах1 и 2 получают фосфоразотсодержащиеполимеры с использованием в качестве третичного циклического амина4-метилпиридина или хинолина,Полимер на основе 4-метилпиридина:Найдено, .: С 44,91.; Н 6,89 уВ 17,84; Р 10,08 у Я 10,52 у этилениминных групп 3,70. Мол,м. 2194.С+ Н НРЯ 2 Н 03Мол.м 2228Вычислено., у С 45.,29; Н 7,27 уй 17,57; Р 9,74; Я 10,07 у этиленимин"ных групп 3,77.Полимер на основе хинолина:Найдено, : С 51,46 у Н 5,93;Н 15,421 Р 8,25 у 8 8,54 у этилениминных групп 4,86, Мол.м. 1744.1 С, Н,у 9 Ю 4. РЯ 2 Н 03.Вычислено, : С 50,83 у Н 6,54 у19 15811 Р 85 у Я 9 05 у этилениминных групп 4,74.Токсичность для теплокровных животных определялась на мьыах Ваяв/собоих полов массой 20-22 г при однократном внутрибрюыинном введении.Учет гибели животных проводили в те975728 формула изобретения Составитель И,СтояченкоТехред А.Бабинец Корректор Н.Король ф Редактор Н.Рогулич Заказ 8928/40 Тираж 514 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5филиал ППП Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 чение 10 дн. ЛД,о определялась графически по методу Лйтчфилда и Уилкоксона и составила 50 (43,7-62,8)мг/кг. Основная масса животных при введении абсолютно смертельных доз гибла в течение 24-62 ч от остановки дыхания.Биологическая активность.Мышам Ва 7 в/с массой 25 г и 3-4-х недельным крысятам линии Вистар вводили сополимер иэохинолина с тиофос О фамицом в дозе равной ЛД (50 мг/кг), Наблюдение эа животными йаблюдалось 8 мес. При этом 25 выживших животных через 6 мес после введения препарата наблюдалось развитие асцита. 15 ,На вскрытии были обнаружены множественные опухолевые узлы в печени. Микроскопическое исследование мазков асцитной жидкости выявило наличие в ней низкодиференцированных гипер О хромных атипичных клеток с обильно вакуолизированной цитоплазмой и тенденцией к образованию комплексов.Наличие первичных опухолевых узлов в печени и описанная картина . мазков асцитической жидкости позволяют считать возникшие опухоли низкодиференцированными гепатомами.Таким образом, исследованное соединение может найти применение в качестве мощного канцерогена для индукции опухолей в экспериментальнойонкологии, а также в качестве мутагена в селекционной практике. Способ получения фосфоразотсодержащих полимеров полимеризацией фосфоразотсодержащих мономеров, имеющих азиридиновые циклы, в присутствии воды и третичных аминов, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с целью получения полимера, обладащцего канцерогенными и мутагенными свойствами, в качестве фосфоразотсодержащего моно-мера, имеющего азиридиновые циклы, используют тиофосфамид, в качестве третичного амина - третичный циклический амин и полимеризацию проводят при массовом соотношении тиофосфамида и третичного циклического амина, рав-, ном 1:1,2-2,4. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Авторское свидетельство СССР9 368254, кл.С 07 Р 295/00, 1969.2. Патент СЮА 9 2901444,кл. 260-2, опублик. 1959 (прототип).