Способ получения 1, 4-ди-n-окиси 6-хлор-2, 3-бис-(оксиметил) хиноксалина

СОЮЗ СОВЕТС СОЦИАЛ ИСТИЧ ГОСУДАРСТВЕ ВЕДОМСТВО С хКИХ РЕСПУБЛИК САНИЕ ИЗОБ АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ В; СИПредлагается новый способ получения Отличие способа состоит в том, что дез 1,4-ди-й-окиси б-хлор,3-бис-(оксиме- ацетилирование проводят микробиологиче.тил)хиноксэлинаФврмулы 1 ским путем в водной среде с помощьюИЗ .: -":"-" -- названных бактерий и грибов при указанС 1 й С 0 Н . "5 ной концентрации исходного соединения.жТрансформирующие культуры, в качест 1 ч НОМ ве которыхиспользуют названные грибы ибактерии, выращивают на среде, содержакоторая являетс выстоткоактивным анти-, щей углеводы, органические источники азобавтериалвьным средством и представляет 10 та, причем- для выращивания грибовинмрес как потенциальное лечебное веще- добавляют дополнительно соли фосфора, Ксюоприострыхинфекционныхзаболевани- выращенной в течение 24 ч культуре добавяк, - .- , : - .,: .: . ". : ляют исходное соединение - 1,4-ди-й-окиоьИзвестен способ получения 1,4-дти-й- б-хлорт,3-бис-(ацетоксиметил)хиноксалинаещси б-хлор,3-бис(окстиметил)хиноксали (И), Окончание процесса контролируют с пома путем дезацеттилиртования 1,4-ди-К-"мжощью ТСХ на пластинке 31 ц 1 о 1 Оч,окиси б-хлор,3-бис-(ацетоксиметил)хйноК-: Выделяют целевой продукт из культуральсалина И.,: : . .: ,: .:-: .: .," ной жидкости путем экстракции галоидалкиЙсходное соединениве И йодввергают"лами, например хлороформом, хлористымГйдрОЛИЭУ СОЛЯНОЙ КИСЛОтОтй ВВОДНО-СПИр МЕТИЛЕНОМ, ДИХЛорзтаНОМ. ВЫХОД ПРОДУКтатовой среде при температуре 80-84 ОС в те-.: 67-70 Йг=0,57, т,пл, 145,5-146 С,чтенйе 4-6 мин, Выход целевого продукта П р и: м е р 1; Культура Т 1 ецйеяеИасоставляет 44-45 ф 4; т пл. 145,5-146 ОС;огсЫйз поддерживается на сусло-агаре, 1Схема известного способа,;.;. -, "мл водной Суспейэии спор вносят в колбу на3. : . : 25 750 млсо 100 млводнойсреды(рН 7),содер 0 " :, :, : ",; "- жащей, мас.%;"Глюк 033: т- 2ц " СНРСОСнэ Н : ": - Пептон"05Х 1 О. - . "а+.СвйввРИЕ,з,": дрожжевой ввтоливвт . ОЭ80 8 0 30 КН 2 РО , 05и :.:; - , ",.:-, .".:;:.: Выращйвание мицелия и стадию трансНедостаткавми:извесвтновго способаявля- . Формации проводят на качалке(200 об/мин)ются сравнительно низкий вьэход цтелевогов при 27-28 ОС. Через 24 ч отфильтровываютпродуктта и строго регламентированное вре-., мицелйй от среды, промывают водой и пемя нагрева, что усложняет технологивю про реносят в 100 мл воды, куда предварительноцесса. Низкий выход 1,4-ди-М-окиси вносят.50 мг (0,1456 ммоль) 1,4-ди-й-окисиб-хлор,3-бис-.(оксиметил)хинбксалина в, 6-хлор,3-бис-(ацетоксиметил)хиноксалинаусловиях известного способа(кислая среда, (11). Койец трансформации определяют с потемпература 60-84 С) обусловлен наличием мощью ТСХ на пластинках 311 цЮ ОЧггоокислитепьно-аосстановительных реакций, 40 исчвезновению исходного вещества 11.протекающих интенсивйо при незначитель-: . Процесс ведут одновременно в 20 колном увеличении времени нагрева (саыйе 4- ., бах. По око нчанйй трансформации (черзе 246 мин) ревкцйойной мвтссы; чтОприводитт к ч) мицелий отфильтровываюти из объеосмолейию целевого продуктаи снижениЮ:.- динеиных фивльтвратов целевой продуктаыходаего; .:": :.,. ..:. - ., 45 извлекаютгорячимхлораформомвэкстракЦель. изобретения: - уптрощвниев техйо- " торе жидкость-жидкость, После удалениялогии протцесса иптОвышентие:вь 1 хода целе-: хлороформа остаток перекристаллизовываеого продукта." .;. - -:" :",:.".: -.:Мтйзсйирта:и получают 500 мг(1,96 ммоль,Поставленная цель достигавттсят описы- . 67 О) 1,4-ди-й-окиси б-хлор,3-бис-(оксимеваемымснособом получения 1,4-дич-окиси 50 тил)хиноксалина, т,пл, 145.5-146 ОС, В 0,57.б-хлор,3-бис-(оксиметил)хиноквсалииаП р и м е р 2, В условиях примера 1 спутем микробиМогического дезацетили-использованием 100 мг (0,293 ммоль) 1,4 роввамия 1,4-ди-й-окиси б-хлор,3-бис-(аце- ди-й-окиси б-хлор,3-бис-(ацетокситоксиметил)хиноксалийа в "водной среде с метил) хин о ксали на ведут процесспомощью бактерий СагупеЬасег 1 огл 55 одновременно в 10 колбах, получают 527 мгвесйо 1 апое или МусоЬастегЬе веЬо 1 апвп (2,05 ммоль, 70%) целевого продукта, т,пл,при концентрации исходного соединенйя . 145,5-146 С, 8 0,57,0,3-0,5 г/л или с помощью грибов пбрядка П р и м е р 3. В условиях примера 1 сМцсога 1 ез прикойцентрациви исходного со- использованием культуры Т 11 ецпегпеиаединенйя 0,5-1 г/л.: Ьуа 1 озрогв и 100 г (0,293 ммоль) 1,4-ди-йФормула изоб етр у : дезацетилирование проводятиикробиолоСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 14-ДЙ-Й-ОКИ- гическим прем в водной среде е помощью. СК б-ВЗОР,3-БИС-(ОКСИМЕТИП)И- бактерий СогцпеЬрс 1 егЬе вефо 1 апца илй ЯОК(:АДИНА путем дезацетилирования МойоЬактегцт тебИФапиа ори концентра. 1;4-ди-Ц-окиси б-хлор 2,3-бис-(ацетоксиме ции исходного соединения 0,3 - 6, г/л или тил)хиноксалина, отлйчающийся тем, что, с с помощью грибов порядка Яцсогаев при цельф упрощения техйологии процесса и: концейтрации исходйого соединения О,б -; повыиения выхода целевого продукта,1 гlл. с%ЬПИ Произ 101 окиси б-хлор,3-бис-(ацетоксиметил)хинок- получают 302.8 мг (1,178 ммоль, 67 ) целесалина ведут процесс одновременно в 10вого продукта, т.пл, 145,5-146 С, Йт 0,57,колбах, получают 512 мг (1,99 ммоль, 68 ф ) П р и м е р б, В условиях примера 5 сцелевого продукта, т,пл. 145,5-146 С, Я 1 использованием 50 мг (0,146 ммоль) 1,4-ди 0,57 5 1 ч-окиси б-хлор,3-бис-.(ацетоксиметил)хиП р и м е р 4. В условиях примера 1 с ноксалина ведут процесС одновременно Эиспользованием культуры ВЫоров 20 колбах. получают 508 мг (1,99 ммоль,и 9 гсапз и 100 мг (0,293 ммоль) 1,4-ди-й,5 ) целевого продукта, .т.пл. 145,5 окиси б-хлор,3-бис-(ацетоксиметил)хинок С, Й 0,57,салина процесс проводят одновремейно в 10 П р и м е р 7. В условйях примера 5 с10 колбах, получают 527 мг (2,05 мм: использованием. МусоЬастегЬт аЬит 72670 Я) целевого продукта, т.пл. 145,5-14, ведут процесс оДновременно в 20 колбах,Й 0,57, получают 504 мг (1,97 ммоль, 67) целевогоП р и м е р 5. Культура СогупеЬастегЬт . продукта, т.пл, 145,5 - 146 С, Й 0,57.тейоапет поддерживается на кукурузно Положительный эффект описанногоглюкозном агаре. 0,1 мл водной суспензии способа состоит в том, что при получениикультуры вносят в 100 мл водной среды (рН 1,4-ди-й-окиси б-хлор,3-бис-(оксиме 7), содержащей, мас,тил)хийоксалина данньгм способом отпаГлюкоза .: 1 дает необходимость использованияКукурузный экстракт 1 20 агрессивной среды (соляной кислоты) й неВыращивание культуры и стадию транс- грева; что позволяет избежать абмбления,: .формации проводят на качалке (200 об/мин)целевого продукта идает возможйоСть пол-.при 27-28 С, Процесс ведут одновременно учать его с выходом на 23-25 ф виве, чемв 20 колбахизвестным способом.В 24-часовую культуру вносят 30 мг 25 "Следует отметить, что положительной(0,088 ммоль) 1,4-дй-й-окиси б-хлор,3-бис- стороной предлагаемого спкоба является(ацетоксиметил)хиноксалина и после окон-. то; что для дезацетилированйя исходногочания трансформацйи (через 24 ч) биомассу: соединения В используют отечественныеотфильтровывают, Обьединенные фильтра- культуры микроорганиэмоВ.ты экстрагируют горячим хлористым метиленам в экстракторе жидкость - жидкость. (56) Авторское свидетельство СССРПосле удаления хлористого метйлена оста- М 2548913, кл, С О 7 О 241/52, 1977, непуб ток перекристаллизовывают из спирта и лик,ВЪ