Диалкилборил-(1-карбамоилпиридон2-иминаты), проявляющие антивирусную активность и способ их получени

Л4щ 600966 Сфез Сфветскна Сфцналнстнческнх Расвублнк(22) Заявлено 290476 (21) 2354036/04с присоединением заявки Йо(51)м. Кл. С 07 Г 5/02А 61 К 33/22 Государственны Я комитет СССР по делам нзобретениЯ н открытиЯ(71) ЗаяантЕЛЬ Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского(54) ДИАЛКИЛБОРИЛ-(1-КАРБАМОИЛПИРИДОН-ИМИНАТЫ),ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ. И СПОСОБИХ ПОЛУЧЕНИЯ 0С1ВфаГ г Ва 10 К 11 Изобретение относится к новому классу циклических координационных соединений бора - диалкилборил-(1- карбамоилпиридон-иминатам) общей формулы где В - н-СЯНт, н-С 4 Н15В -Н,СЕ;В - Н, Сб НЗ СН 2;- СНЗ, СЯНКАпроявляющим антивирусную активность, и к способу их получения.20Характерная особенность этих хелатных соединений заключается в том, что хелатообразующими лигандами в них являются ранее не известные 1- -карбамоилпиридон-имины.Описаны некоторые циклические координационные соединения бора, синтезированные из 2-аминопиридина.Однако они содержат 2-аминопони.ридиновую, а не пиридон-иминную группировку. О проявлении ими антивирусной активности сведений нет.Цель изобретения в .расширение арсенала средств воздействия на мивой организм.Для этого предлагаются диалкилборил-(1-карбамоилпнридон-иминаты) общей. формулы где Р , й , к и % имеют ука 2 Ъванные значения, проявляющие антиви русную активность.Антивирусную активность предла" гаемых соединений проверяют в куль туре клеток куриных эмбрионов, в 10-дневных куриных эмбрионах и иа цыплятах 60-100-дневного возраста, с вирусами болезней гриппа птиц, серотипы А 1 и Аб, штаммы Си Чехов, и болезни Ньюкасла, штаюе Т.600966 В культуре клеток проявляют выраженную антивирусную активность соединения (16) и (1 в), которые в дозах 150-25 мг/мл, внесенные в куль. туру клеток через 60-90 мин после инфицирования клеток в дозе 50-100 ТПДзо, ингибировали размножение ви 5 руса на 2,25-2,5 Ц ТЦД 5 О.При испытании соединений (1 б), (1 в) и (1 г) на куриных эмбрионах, инфицированных вирусом гриппа, штамм Чехов; в дозе 50-100 ЭЛД , ука О занные вещества, введенные в алантоисную полость через 60-90 мин после заражения в дозах 125-250 мг/кг, защищают их от гибели в 40, 30, 20 случаев при 100 гибели в контроле, 15 а при болезни Ньюкасла в 10, 30, 13 случаев соответственно.,Вещество (1 в) испытано на цыплятах, зараженных вирусом гриппа птиц, штамм С, в дозе 500-1000 ЭЛД 50 . 20 Препараты птицам .начинали давать одновременно с заражением 1 раз в сутки с кормом в течение 21 дня иэ расчета 20,0 мг/кг веса. В результате проведенных испытаний установлено, что препарат (1 б) защищает птиц от болезни Ньюкасла в 20 случаев, а препарат (1 в) предохраняет от гибели цыплят от гриппа птиц в 43,3 случаев. Вещества, от носящиеся к группе диалкилборил-(1- -карбамоилпиридон"2"иминатов), являются перспективной химической группой для создания препаратов с целью их лечебно-профилактического применения при укаэанных инфекциях.Диалкилборил-(1-карбамоилпиридон- -2-иминаты) получают взаимодействием 2-пиридиламинодиалкилборана с иэоцианатом. Исходный 2-пиридиламинодиалкилборен получают действием 2-аминопиридина на триалкилборанРеакцию можно .роводить беэ промежуточного выделе- ния 2-пиридиламинодиалкилборана кипячением смеси 2-аминопиридина и триалкилборана в тетрагидрофуране или другом раотворителе, например, бензоле, хлороформе, с последующей обработкой реакционной смеси изоцианатом.-.2-иминатов) яв где В, Н, В, К им2 3значения.Получаемые соединения стабилизированы внутренней координацией, осуществляемой атомами бора и азота иминогруппы, и имеют таким образом циклическое строение. Это подтверждается спектрами ЯМР В , которыеЙдают сигналы, характерные для координационно связанного бора (от 45 -0,8 до + 2,5 м.д, относительно эфирата трехфтористого бора). В масс- спектрах наблюдаются характерные пики ионов (И-В)ф, В спектрах ПИР Ю.-протон пиридинового кольца сдвину 50 в слабое поле вследствие анизотропного эффекта, проявляемого карбонилъной группой. В согласии с приписываемой структурой находятся также ИК-спектры предложенных соединений. Структу ра предлагаемых соединений доказана также химическим путем, При действии спиртового раствора НС 6 на хелаты выделены солянокислые соли 1-карбамо илпиридон-иминов, распадающиеся 6 О при действии раствора этилата натрия в этиловом спирте на этиловые эфиры соответствующие карбаминовые кислот и 2-аминопиридин.Способ получения 5 в (Ф-карбамоилпиридон Ф И Вляется новым. Присоединение 2-аминопиридинов, не имеющих диалкилборильной группы, к изоцианатам дает лишь изомерные соединения, содержащие К -(пиридил)-мочевинный Фрагмент.С другой стороны, присоединение аминоборанов к иэоцианатам обычно протекают по четырехчленному циклическому механизму, в то время как в описываемом случае - по шестичленному.Диалкилборил-(1-карбамоилпиридон- -2"иминаты)"желтые кристаллические вещества, устойчивые при умеренно продолжительном прибывании на воздухе. Растворяются в тетрагидрофуране, эфире, хлороформе, хлористом метилене.Исходные 2-пиридиламинодиалкилбораны получают по известному методу: (5-хлор-аминопиридил)дибутилборан синтезируют с выходом 3, т.кип. 98-100 С/1 мм рт.ст.; 2-бен;зиламннопиридилдипропилборан - свыходом 91,т.кип,142-143 ф С/1 мм рт.ст.П р и м е р 1. Дибутилборил-(И" -метилкарбамоил) пиридон-иминат (1 б). Смесь из 6,0 г трибутилборана и 1,9 г 2-аминопиридина в 10 мл абсолютного гексана кипятят до прекращения выделения газа. К реакционной смеси, остывшей до комнатной температуры, прибавляют по каплям 1,5 млФормула изобретения ЖИ илборан зоцианаСоставитель О.Смирноваредактор Л.Письман Техред Л. 3 Жферова КоРРектоР В. Сини Тираа 512 ПодпиПИ Государственного комитета СССо делам изобретений и открытийМосква, Ж-З 5, Раушская наб. д. аз 4125/ е/5 130 ап ППП г Патентф, г.узггордд, ул.ПРоектная метилиэоцианата в 3 мл абсолютногогексана. Выпавший осадок переносятна фильтр, промывают абсолютным гексаном и высушивают, Получено 4,5 гхелата (1 б) (выход 82, считая на2-аминопириднн) с т,пл, 148-149 С(из смеси бенэол-гексан, 2 г 1. 5Найдено, : С 65,54 г Н 9,68;В 3,95; и 15,26,СНЪИ,ОВычислено, г С 65,52; Н 9,53;В 3,94; Я 15,28, ОСпектр ЯМР Вн (в ТГФ С = 60 С)г(СНЯр синглет)г 6,00-6,72 ( Ь и- протоны пиридинового кольца,ЯН, мультиплет); 6,90-7,43 (гпротон, мультиплет); 8,35 (аС-протон, мультиплет).ИК-спектр в СН 2 ССэ (4, см )г1663 (С=И), 1720 (С=-О), 3407 (ЯН).П р и м е р 2. Дибутилборил-(5-хлор-(Я-Фенилкарбомоил)-пиридон-иминат) (1 в)К 5,4 г (5-хлор-аминопиридил)дибутилборана в 15 мл абсолютногобеизола прибавляют по каплям 2,4 млфеиилизоцианата в 3 мл абсолютногобензола. После отгонки бензола кристаллический остаток переносят нафильтр, проьывают абсолютным гексаном и высушивают, Получено 6,4 г(оС - протон, мультиплет). ИК-спектр 45в СНСЕЗ (, см- ); 1660 (С =Я),1721 (С=О), 3405 (ЯН) .Дипропилборил-(1-(Я-фенилкарбамоилпиридон-иминат) (1 а) и дипропилбо"рил-(1-(Я-метилкарбамоил)пиридон-бенэилиминат (1 д) получают аналогично соединению (1 в), а дибутилборнл-хлор-Я-метилкарбамоил)пиридон-иминат (1 г) - аналогичносоединению (1 6). ббДЛя вещества (1 а)г выход 83,т,пл, 135-141 С (раэл.).Найдено, г С 69,91 г Н 7,94 гВ 3591 Я 13 79.СаНге ЬйэРВычислено, г С 69,92; Н 7,82;В 3,505 Ю 13,58.Спектр ЯМР В" (в ТГФ)г - 0,5 м.д.ИК-спектр в СН 1 СЕ 1 (Ф, сМ г 1660(С=Я), 1725 (СТО), 3406 (ЯН),Для вещества ( 1 д)г выход 94,т.пл. 132-134 С (из гексана).Найдено г С 71,95 г Н 8,39;В 3,141 Я 12,00.С,ОНЫь 0Вычислено, г С 71,22; Н 8,36;В 3,21; Я 12,46.Спектр ЯМР В" (в ТГФ, 1 70 С)г- 0,8 м.д. 1. Диалкилборил- (1-карбамоилпири" дон-иминаты) общей формулы1 где В - н-С Н н-С дэ гф 1.НЗВ -Н, СЕгН - Н, С 6 НСНгВ-СН 3, СнЪпроявляющие антивирусную активность.2, Способ получения соединенийпо п 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что 2-пиридиламинодиалкподвергают взаимодействию с итом.