Способ получения 5-фторцитозина

(23) Приоритет - (32) 07,0 оеудвротвенныи комитетСовета Ииниетров СССРоо деевы изобретенийн открытий 1) 12895/73 (33) Швейца) Опубликовано 30,10.77.Бюллетень46) Дата опубликования описания 10,12.77 53) УДК 547,85 З..07 (088.8 2) Авторы изобретен ностра нцыВернер ГейзерманнШвейцария)Иностранная фирмаманнЛя Рош и Ко АШвейцария) игмунд До 71) Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЦИТОЗИНА Изобретение относится к улучшенному способу получения 5-фторцитозина, который находит применение в качестве противогрибкового средства.Известен способ получения 5-фторцитози на, включающий 5 стадий: превращением 2-этокси-фтора(ЗН)пиримидона в 5-ф рурацил,который действием хлорокиси фосфора в среде растворителя и третичного органического основания переводят в 2,4- дихлорпиримидин, последний обрабатывают аммиаком в растворителе, полученный 2- -хлор-амино-фто рпиримидин гидролизуют концентрированной кислотой в соль 5-фт цитозина с последующим выделением целевого продукта действием аммиака на указанную соль 11, Выход целевого продукта составляет 65% (в пересчете на 5-фторурацилНедостатками способа является многостадийность способа и недостаточно высокий выход целевого продукта.Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта,Это достигается предлагаемым способом получения 5-фторцитозина хлорированием полу- -пири 22-этокси-фтор(ЗН) пиримидинона избытком хлорокиси фосфора в присутствии третичного основания в органическом растворителе в 2-этокси-хлор- фторпирим дин, аминированием последнего аммиаком в растворителе и гидролизом получаемого о-этокси-амино-фторпиримидина концентрированной соляной кислотой в соль 5-фторцитозина, из которой целевой продух Ю выделяют действием аммиака.Отличительными признаками способа является хлорирование исходного 2-этокси- -фтор(ЗЩ -пиримидинона, аминирование р. последнего в 2-этокси-аминофторпир 5 мидин и гидролиз последнего.Предлагаемый способ позволяет сократить количество стадий до трех, повысить выход целевого продукта до 80%,2-Этокси-хлор-фторпиримидин о чают хлорированием 2-этокси(ЗН)мидинона избытком хлорокиси фосфора в присутствии третичного амина, предпочител но диметиланилина, в инертном органическом растворителе, таком как толуол, бензо гексан, трихлорэтилен, хлористый метПредпочтителен 50%-ный избыток хлорокисифосфора и диметиланилина по отношению кстехиометрическим. Реакцию проводят притемпературе от комнатной до температурыкипении реакционной сыеси, првдпочительно 3опри 50-100 С, при необходимости ири цо"вышенном давлении,2-Этоси-хлор-фторпиримидин превращают в 2-этоси-амино-фторпирямидии действием аммиака как газообразного, Йтак и водного, в присутствии растворителя,такого как спирт, толуол, вода, или смвсжсэтих растворителях, Реакцию можно проводить при комнатной или повышенной температуре, в соответствующем случае при попы 1 бщенном давлении. Предпочтительная твмпература 20 80 С и избыточное давлениев 1-2 ати,Гидролнз 2-этоси-аминсь-фторпиримидина в соль 5-фторцитозина проводят вприсутствии сильных неорганических кислот,таких как бромистоводородная, соляная, йодистоводородная, серная, фосфорная или хлорная,.предпочтительно, в присутствии онивнтрированной соляной ислогы, В качестверастворителей на этой стадии могут бытьиспользованы вода, спирты или их смеси,предпочтительно, в водном растворе, Режцию можно проводить при температуре откомнатной до температуры кипения реакцион- фнойсмеси и в соответствующем случае приповышенном давлении. Предпочтительная температура близкая к температуре кипенияконцентрированной водной соляной кислоты,онапример 80 110 С, Процесс проводят с Зфиспользованием избытка кислоты,2,5-3 кратного количества (по весу), Полученнуюсоль известным способом переводят в свободное основание, в соответствующем случаес предыдущим выделением из раствора Пооредством аммиака,П р и м е р 1. В колбу для сульфатирования (1,5 л), снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, хлоркальциевой трубкой и помещенную в масла-ную баню с термостатом, к 154 г 2-этокси-фтор(ЗН)-пиримидинона прибавляют180 мл диметиланилина и 475 мл толуола,затем добавляют по каплям при перемешивнип 130 мл фосфороксихлориода и содержимое колбы нагревают до 105 С (в бане)через 15 мин температура достигает 98 С,и реакционный раствор становится прозрачным, При атой температуре перемешивают вотечение 2 ч. После охлаждению до 25 Сраствор прибавляют по каплям в течение10 мин при охлаждении охладительной смесью (сухой лед ацетон) с перемешиваниемпри 28-35 С к 1100 мл воды. После атогооперемешивают еше в течение 45 мин при60 етой температуре, переносят в делительнуюворонку емкостью 3 л, нижнюю водную фазуотделяют и акстрагируют дважды, применяяпо 400 мл толуола. Объединенные органические фазы упаривают в вакууме. Остатокнврвгоняют в высоком вакууме (0,3-1 торр)оаря температуре бани 80-95 С и при температуре паров 50-55 С.Получают 162,7 г 2 атокси 4-хлорфторпирщмидин в виде бесцветного дистилляте; т.кип, 173 С;а 1,498,Полученный продукт растворяют в смеси800 мл спирта и 48 мл воды переносят вавтоклав и откачивают при давлении до150 торр. Затем в автоклав перекачиваютаммиак из баллона, пока давление не составит 5 ати. Температура сначала повышаетося до 35-40 С, затем ее понижают охлажопением до 23 С. Перемешивают в течениео15 ч при 23 С и 4,5 ати, затем реакционную смесь охлаждают и избыточное давление осторожно сбрасыварт. Реакционнуюсмесь нагревают до 20 С и упаривают ввакууме при температуре бани 50-60 Содосуха. К остатку прибавляют 400 мл водыи вше раз упаривают досуха. Твердый белый остаток взмучивают в 300 млиоды,суснензию охлаждыот до 20 С, фильтруюти промывают водой, Остаток на фильтреперемешивают с 150 мл высококипяшегопвтролейного афира и ешв раз отфильтровывают,Получают 136,2 г 2-этоксн-аминофторпиримидина (914%) т,пл, 113 С.В олбу для сульфатирования емкостью1,5 л, снабженную мешалкой, термометром,обратным холодильником и масляной банейс тврмостатом, к 1362 г 2-этокси 4-аминофторпиримидина прибавляют 300 млконцентрированной соляной кислоты. Смесьонагревают до 90-95 С в течение 20 мини перемешивают при этой температуре в твчение 2 ч. После этого прозрачный, слегкажелтоватый раствор упаривают в вакуумедосуха, Остаток растворяют в 550 мл водыи нагревают до 45 С, При 4045 С прибаво олают в течение 30 мин раствор 100 мл25 ч: ного аммиака в 100 мл воды до рН8,5. В течение 1 ч охлаждают до 2 С, отсасывают на нутче, перемешивают с 100 мло.воды с температурой в 2 С и опять отсасывают.После сушки получают 103,1 г сырого5-фторцитозина (выход 92, 1%).Сырой продукт очищают слвдуюшим образом. 103,1 г 5-фторцитозина растворяютв 825 мл воды с температурой 90-95 С.К этому слегка мутному раствору прибавляют 1 г диатомовой земли и смесь послехорошего перемешивания фильтруют в горя578873 П 11 Г 111 Заказ 3828/707ккъ кев:.т е к кГираж 557 1 Оиписное 1 нкввн ПНИ т 1 нтент", г. ужгогов, ун, 1 Гоектнвн, 4 чем состоянии. Фипьтрат охлаждают с переомешивацием до 2 С и поспе этого отсасыВаЮт ца НутЧЕ. ПОСЛЕ ВтОрИЧНОГО ПэрЕМЕШЕн;вацпя кристаллов с 100 мп воды темпера - .- отУГдой В 2 С, отсасывании на НУтче и СУштквки получают 96,9 г чистого 5-фторцитозица. Обработка маточного раствора повышаетвыход чистого 5-фторцитозина еще на Зв 1 ги попучают всего 100,1 г (89,9% в пересчете ца 2-этокси-аминафторпиримидин(;1 Оотлп. 301-806 С (с разп(.П р и м е р 2. К 75 г 2-этокси-.5-фтор(311)-пиримидинона прибавляют 86,6 гдиметипанилица и 100 г толуопа. Потомприбавляют по каплям с перемешиванием 1 Б109 г фосфор-окспхпорида. Реакционную.о.смесь нагревают до 3-98 Г и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Пос оле охлаждения до 25 С раствор прибавпщот,.опри перемешивации и охцаждении до 2 Ьз С у 0к 540 мп воды. Геремешивают еше в тече.цие 80 миц при этом температуре. Смесьперецосят в етепптельцую воронку, цижнтоюводную фазу отделяют и экстрагируют сначала 40 г, затем 20 г топуопа. Обьединенную органическую фазу упаривают в вакууме. К полученному продукту в автокпавеприбавляют 855 мп спирта и 50 мп воды.Автокпав откачивают цо 150 торр. Затемпропускают аммиак цз баллона до давпеция 301,5 ати и нагревают, пока температура недостигнет 7 0 С, В течение 1 5 ч церемешиовают при 70 С и 1,5 ати и затем избыточное давление осторожцо сбтасывают, реанциоццую смесь при температуре бани 50-60 С 35уцарцвают в вакууме досуха, к остатку прибавляют 200 мп воды и оше раз упариваютдосуха, 1 оспе этого остаток взму еива 1 от в85 мп воды и 60 мп петропейцого эфира,о,сусцецзпю охцаждают до 2 С, фцпьтру 1 от и 40допопцитецьно ц 1 юмывают водой,11 оучакт 60-71 г 2-этокси-амццо-фторпиримиццца.1 еревод в 5-фторцитозин провоееят ацапогичцо примеру .1.45П р и м е р 3. К 450 г 2-этокси-фтов(31)-пцримицццоца прибавляют5:18 мп диметипацилица и 600 мп топуопа.Отом при перемешпвации црцбавпяют:3.1.1 мп фосфороксихпорцда и содержимое 0колбы нагревают цо,34-96 С. 1 еремешива,о.,ют 2 ч прц этой температуре, 11 оспе охпаожцецця цо 25 С раствор црибавпяют приоперемешивацин и охпаждециц цо 28-,35 С к8240 мп воды. 11 еремеиитзают еше в течение 45 мин при этой температуре, смесьпереносят в делитепьную воронку, отдепяютнюкнюю водную фазу, которую промываютсначада 280 мп, потом 145 мл топуола,Обьединенную органическую фазу упарцваютв вакууме.К остатку в автоклаве прибавляют2130 мп спирта и 600 мп воды. Автоклавоткачивают до 150 торр, Потом пропускаютаммиак из баппона до давления 1,5 атии нагревают, пока температура не достич цето70 С. В течение 15 ч перемешивают прио70 С и 1,5 ати, избыточное давление осторожно снимают, реакционную смесь при темо,пературе бани в 50-60 С упаривают в ва кууме досуха. После этого остаток взмучивают в 175 мп воды и 85 мп петопейцогоэфира, суспензию охлаждают от 20 С, фцпьтруеот и дополнительно промывают водой.Попучают 400 г 2-зтокси-амино-фторпирпмидина.Переработку в 5-фторцитозин проводят,анапогично примеру 1,Формула изобретения 1, Способ получения 5-фторцитозина цаоснове 2-этокси-фтор(311)-циримиди .ноца с испопьзованием реакций хлорирования хпорокисью фосфора в среде растворителя и третичного органического основания,аминцрованпя хлорсодержашего фторпиримидина аммиаком в растворителе и гидроппзаконцентрированной соляной кислотой с поспоцуюиеим переводом соли путем обработкиее аммиаком в свободное основание о тЭи и ч а ю ш и й с я тем, что, с цельюупроиения процесса и повышения выходацелевого продукта, 2-зтокси-фтор( 311) - пирцмццииэ н хлорцруют избыткомхпорокиси фосфора, нопученцый при этом2-этокси-г 1-хпор-фторпиримидин подвергают вмицировацию с цоспедуюшим гидропизом полу ионного 2-этоксц-алщцофто 1 цьи 1 ецмцшца,2, Способ цо и. 1, о т и и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве третичного оргацического основания испопьзуют диметиланипиц,Источники информации, принятые во внимание цри экспертизе:1, Патецт Г 1 епикобритации % 877318,кп. 2(3) С, оцубп. 1961,