Способ получения -аминобензилпенициллина

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯН АВТОРСКОМУ СВИДПБЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 24.04.72 (21) 1772937/2 1) М. Кл.г С 07 П 499/68 рисоединением заявки Ме -осударственнаи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(4 о) Дата опубликования описанияй 4,0 Я 7 3) УДК 547.78 07 (088 8)С. Поваров и М,С, Рабинов 72) Авторы изобретения Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков(71) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ СС -АМИНОБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА руппаН 1, 1О-Й осится к способу полу(сс,-, аминобензилпеницилодит широкое применеской промышленности.получения ампициллина, ом, что 6-аминопениили ее силильное прот ацилированию Я -занилглицил) -фенолом обОЯ, галоидалкил, арил,илир ованию . И .-за-.лицил)-фенолом об ,а Я - алкилс С, аралкил поцвергают ац мещенным о- (2-фенил шей формулы. СООС где-фурфурилокси нилсульфенил, 1-мет Х-водород, 2 -пирим уксусной кислоты в растворителя. Продук ным способом.С цеся снос бон нит ил-,2 бензоилвинил, идил, в присутствии среде органическоготы выделяют иэвестлью упрощения процесса предлагаетоб получения ампициллина, заклк- я в том, что производное 6- аминоановой кислоты общей формулы чаюш пе Изобретение отн чения ампициллина лина), который нах ние в фармацевтиче Известен способ заключающийся в т циллановую кислоту иэводное подвергаю мещенным. о- (2-фе щей Фовмулы(11)КНМгде Х - водород, 2 - пиримидилф легкоудапяемая при кислртном гидропизе группа, 1 и такая как 2-фурфурилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфенил, 1-метил-4 енэоилвинил,в безводной среде или галоидангидрйдомили смешанным ангидридом М -замешенной3 Э (-) - оС - аминофенилуксусной киспоты. Поо 0 лученный при этом продукт подвергают гщролиэу с последующим выделением продуктов известными приемами, С огласно предлагаемому способу реакцию ацилирования проводят в мягких условиях, поадночтительно-о 21 при температуре около 20 Иснольэо5166 О.4 ваш 1 е в качесгве исходного продукта производного 6 - а.1 ццопепиц 1 И 1 лацОВОЙ кислоты Д) Вместо сидш 1 ьцого производного, используемого в известном способе, позволяет упростить процесс, поскольку эти производные являются легко гидролизуемыми продуктами и их подучают непосредственно из 6-а:;шцопеницил:1 ацовой кислоты Г 6-АПК), а це из соли,котору 1 о предварительно необходимо также получить. 10П р и м е р 1. а) 15,1 г 33(-)амицофецилуксусцой кислоты растворяют в 100 м 1 .1. и. раствора едкого патра, добавляют 100 мл диоксапа, охлаждают полуочецный раствор до 0 С и при постепенном 15 перемешивацци в токе азота добавля 1 от свежеприготовле 1 шый раствор 16,1 г фурфурилового эфиГ)а хлллуголье 1 ОЙ кислоты В 500 мп эфира. Одновременно для поддержания рН 8,5-9,0 в реакционную смесь 29 вводят 25 мл 4 и, раствора едкого патра, после чего продолжают перемешивание при охлаждении еще в течение одного часа. По оконча 1 пш реакции отделенный водно-щелоч-ный раствор промывают эфиром подкисляют при 0 С 2 и, серной кислотой до рН 3,0-3,5, Выделившийся осадок Я -карбофурфуридокси З (-) - сС. -амицофенидуксусной кислоты промывают водой до отсутствия кислой реакции и сушат при комнатной температуре 3 г полученного продуктаЯ -карбофурфурилоксп 2 (-) - с -аминофе нидуксуспой кислоты растворяют в 20 мд безводцого 35 пиридица и добавляют 2,5 г К - (2-пирими, л)-1-фенол-сульфонамида, Далееор; Твор охлаждают до 0 С и в течение 30 мин добавляют 1,58 г хдорокиси фосфора в 5 мд хлористого метилена, Реакци оцную смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего выливают в 300 мл холодной воды со льдом. Выделившийся Я -(2-пирпмидид) -4-сульфонамидо-фени,ловый эфио И -карбофурфуридокси -1)(-) -с 45 -аминофецидуксусной кислоты многократно промывают до исчезновения запаха пиридина, после чего растворяют в 20 мд хлористого метилена, К раствору прибавляют сульфат магния и взбалтывают. Посде сушки раствор фильтруют,б) Одновременно получают ацилальное производное 6-АПК, ддя чего 3 г 6-АПК суспендируют в 4,5 мл муравьиной кислоты при температуре 0-5 С, К полученной суспензии добавляют 7,5 г Ь -дигидзопирана, и смесь перемешивают 10-15 мин до образования гомогенного раствора, Образовавшийся ацилаль муравьиной кислоты и избыток дигидропирана Отгоняют в ваку уме. В остаткеполучают 4,3 г ацилаля 2- -тетрагидроциранилового эфира 6-АПК,в) Фильтрат полученный ранее, смешива 1 от с раствором 3,5 г ацилаля 2- -тетрагидро 1 тирапидлвого эфиоа 6-АПК в хлористом метилене, добавляют 1.1 Ь мл уксусной кислоты и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, По окончании реакции ацилирования от 1 оняют хлористый метиден, остаток обрабатывают раствором 1,6 г бромводоо рода в 20 мл уксусной кислоты при 0 С в течение 3 мпн. После завершения реакции гидролиза раствор разбавляют ивоицым объемом воды и промывают бутилапетатом, В водный раствор вводят 10%- раствор щелочи до рН 5,0-5,5 и выд. Ют цЕЛЕВЛй ПГОЛЧКТ - 1 Х -яМИНОбЕИгЕНИ- цдлин тригидрат в количестве 3 2 г(76,1 % от теории), имеющий чистоту 96%,П р и м е р 2. 3 г (с-нитрофенидсульфе шл)-2(-) - сх -аминофенилуксусной кисдоты превращают в Я - 2-пиримидид) -1-фенол-сульфоамидный эфир и подвергают взаимодействию с 3,5 г ацилаля 6-АПК с дигидропираном в условиях, описанныхв приме е 1р р 1. Посотгонки хпслистогл метилена полученный 11 -замещенный ампициллин растворяют в ацетоне, разбавляют равным объемом воды, подкисдяют соляной кислотой до рЦ 2,0, перемешивают 2 час при 0-1 С,после чего отгоняют ацетон, Оставшийся водный раствор промывают бутилацетатом, затем, добавляя щелочь, доводят рН водного слоя до 5,0-5,5 и упаривают в вакууме. Получают 5,0 г ампициллина тригидрата 35%-ной степени чистоты.П р и м е р 3, 3,0 г Ь - (1-метил-,2- -бензоидвинил) -3 Э (-) - с -аминофенилуксусной кислоты превращают в г 1-(2-пиримидид) -1-фе пол-сульфонамидный эфир и конденсируют с 3,5 г ацилаля 6-АПК с дигидропираном в условиях, описанных в примере 1. К -замещенный ампициллин подвергают гидролизу в усдовиях, описанных в примере 2. Получают 4,0 г ампицидлина тригидрата 30%-ной степени чистоты. Чормула изобреения С пособ получения сС -аминобензилпеницидлина с использованием активированного производного И замещенной 2(-) -1,.с-аминофенилуксусной кислоты, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью чпрощения процесса, производное э-аминопеницидлановой кислоть 1 лбей формулы516692 Составитель С. ПоляковаТехред 3. Фанта Корректор Л. Веселовская Редактор Меньшова Заказ 1627/141 Тираж 554 ПодписноеИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где- группа-СН -СНЗв которой Д -алкил с С 4, галоидалкил,арил, аралкил, подвергают ацилированиюМ -замешенным о-(2-фенилглицил)- реноломобщей формулыИСН-СООСБО,Кйцня" пгде Х - водород, 2 - пиримидил, Я - легко 1удаляемая при кислотном гидролизе группа,такая как 2-фурфурилоксикарбонил, с нитрофенилсульфенил, 1-метилбензоилвинил,в безводной среде цлп галоидангидридомили смешанным ангидридом Ю -замещеннойЦ-) - сс -аминофенилуксусной кислоты, споследующим гидролизом полученного приэтом соединения и выделением продуктов 1 с известными приемами.