Способ получения глазиовина

(31) 2774/73Опуб.-. и кованоДата опуолик осударстеенныи комитет овета Министров С"Ср а изобретении 53) УДЬ; 547.94.07(088,8 5,11.75. Бюллетень о делам н етиоыт, А.ия) ника ностранная Сифар С (Швейца 71) Заявит ПОЛУЧЕНИЯ ГЛАЗИОВИНА(54) СП- Ыз а1- 1 а легко отщ н апрпме о эфира,водное по азотисто ое 8-нитрр оен- папри- дверга- Й илц озо-или т2 11 т 11 з1М 0 С 11 е 1Изобретение относится к новому способу получения глазиовина, относящегося к ряду проапорфиновых алкалоидов и обладающего ценными терапевтическими свойствами.Известен способ получения глазиовина из 3-бром-бензилокси- метоксифенетиламина путем конденсации последнего с п-бензиловым эфиром фенилуксусной кислоты с последующим замыканием изохинолинового цикла, метилировацием, восстановлением и дебензили рованием в соответствующий 1-бензилизохинолин, из которого при облучении УФ-лучами пслучают глазиовин.Однако использование известного способ получения глазиовина приводит к низкому вь ходу целевого продукта, не превышающему 7 - 10%, и, кроме того, в качестве исходного соединения используют 3-бром-бензилокси-метоксифецетиламиц, котоэый получаю довольно сложным путем.Предлатаемый способ получения глазиовина формулы 1 заключается в том, что 4-О-простой или сложный эфир 1- (и-оксибензил) -2-метил-метоксп-окси,2,3,4-тетрагидроизохинолпна формулы 11СН О где ОК 1 представляет собой мую группу простого эфира, зильн 1 ю, или гр.пп сложно мер СН,СОО - , цли его прои ют избирательному действию азотной кислоты и получен 8-нитропроизводное формульСН,0Х 11, С)1,где ОК, имеет указанные значения, а группа в положении 8 представляет собой нитрозоили питротруппу, подвергают восстановлению в соответствующее 8-амино-оксисоединение формулы 1 Ч Имеющаяся в соединении формулы 11 группа простого или сложного эфира при этом удаляется, образующееся при восстановлении соединение формулы 1 Ч подвергают затем действию азотистой кислоты и полученное 8- диазосоедипение превращают в целевой продукт и выделяют известными приемами.Предлагаемым способом предусматривается при восстановлении совмещение двух стадий: превращение 8-нитрозо- или 8-нитрогруппы в 8-аминогруппу и одновременное удаление эфирной группы; восстановление осуществляют в подходящем растворителе, например в ледяной уксусной кислоте, в присутствии металла группы платины, предпочтительно палладия на угле, с одновременным восстановлением нитрогруппы и дебензилированием, Таким путем можно получить 1-(и-оксибензил)- 2-метил-метокси-окси -амин,2,3,4-тетра,гидроизохинолин формулы 1 Ъ с выходом порядка 93 - 95%.8-Лминопроизводное формулы 1 Ъ превращают в соответствующее производное диазония при обработке его раствора в серной кислоте нитритом натрия обычным способом; при подщелачивании этого раствора вначале выпадает в осадок диазооксид, который при последующем добавлении щелочного соединения снова растворяется в виде соответствующего фенолята. Полученный раствор подвергают в аппарате из стекла пирекс воздействию видимого и ультрафиолетового излучения с помощью ртутной лампы с высоким давлением паров ртути, Таким способом достигается превращение диазооксида в (-+) -глазиовпн с большой фотохимической эффективностью и выходом 45 -47% в пересчете на примененное 8-аминопроизводное формулы 1 Ъ.Облучение производят предпочтительно в атмосфере азота или другого инертного газа в водном растворе, который подщелачивают неорганическим или органическим сильным основанием, прозрачным в УФ-излучения (гидро- окись натрия, калия или аммония, гидрат тетраметиламмония и др,) при температуре 0 - 25 С и содержании диазооксида в растворе 3 - 25 г/л.П р и м е р 1. Смесь 870 г и-бензилоксифенилуксусной кислоты, 600 т 4-окси-метокси 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 фенетиламина и 3 л декалина нагревают 3 ч при 160 С в струе азота при энергичном перемешивании. Затем декалин испаряют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток растирают в петролейном эфире (т, кип. 80 - 120 С) и получают И- (4-окси-метоксифенетил) -4-бензилоксифенилацетамид с выходом 88%; т. пл. 124 - 125 С. Раствор 760 г этого амида в 15 л ацетонитрила обрабатывают 1350 мл хлорокиси фосфора и нагревают 1,5 ч с обратным холодильником. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток переносят в воду и перемешивают в течение 30 мин.Твердая масса после дополнительной промывки водой состоит из 1-(п-бензилоксибензил)-6-метокси- окси,4-дигидроизохинолина, который применяют без дополнительной очистки на следующей стадии. Этот продукт растворяют в 10 л метанола, устанавливают рН 8,5 гидроокисью натрия и обрабатывают в течение 30 мин при температуре 25 С боргидридом натрия (180 г).Затем массу перемешивают в течение 60 мин при 25 С и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, высушивают над оезводньгм сульфатом магния и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 560 г (77% от теории) 1-(4-бензилоксибензил)-6- метокси-окси,2,3,4 -тетрагидроизохинолина с т. пл. 156158 С, Это соединение (480 г) нагревают с обратным холодильником 2 ч в 1150 мл 85% -ной муравьиной кислоты и 1400 мл 34%-ного водного раствора формальдегида, Затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток переносят в воду и полученный раствор подщелачивают при 10 С гидроокисью аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и помещают при перемешивании в кипящий спирт (1,5 л). После остывания смеси отфильтровывают образовавшийся осадок и получают 448 г (выход 90% от теории) 1- (и-бензилоксибензил) -2-метил - 6-метокси- окси,2,3,4-тетратидроизохинолина с т. пл, 136 - 138 С.П р и м е р 2. Раствор 600 г 1- (и-бензилоксибензил) - 2-метил- метокси - 7-окси,2,3,4- тетрагидроизохинолпна в 3 л хлороформа тщательно смешивают при 25 - 30 С со смесью 266 мл 65% -ной азотной кислоты и 850 мл воды, а затем с 3 г нитрита натрия. Перемешнвание продолжают еще в течение 90 мин при 30 С. После охлаждения раствор профильтрозывают и получают нитрат 1-и-бензилоксибепзил- метил - 6-метокси- окси- нитро,2,3,4-тетрагидроизохинолина, когорый промывают холодным хлороформом, а затем водой.492083 Формул а пзооретения глазиовина формулыазотной кислоты и полученное 8-нитрозо- или8-нитропроизводное формулы 11130 Способ получения з СН О1 з.:О: . -11 г НО О ющийсяода целевоный эфир,3,4 отлич чения вьили слож 6-метокс лина фо где ОК 1 имее па в положе зо- плп нитро гппо в соотве 1 он,1 е 1,501.м, а грпт указанные значенп 5 ии 8 представляет со группу, подвергают во ству 101 цес 8-ампноы 11 ои нптро стаповле ксисоед ИОМ 55 вляет собои легко отщепляестого эфира, например бенуппу сложного эфира напрпили его производное подверному действию азотистой или где ОК 1 предст мую группу пр зильную, или г мер СНзСОО - гают избиратсл ергают действию азотпстснное 8-диазосоедпнснпспревращают и выделяютми и кис целе 1 ЗВЕст которое под лоты и полу вой продукт НЫМИ ПР 11 СМ Полученный нитрат растворяют в 1,5 л метанола, раствор подп 1 слачива 10 т до рН 8,5 гидроокись 10 аммония. При фильтровании собирают 565 г (84% от теории) 1- (и-бензилоксибспзил) -2-метил- метоксиокси-нитро,2,3,4-тет 11 гидроиз 1 инолина с 1.;.,1. 190 - 19 СП р и м е р 3. Раствор 500 г 1-(и-бензилоксибензил) -2-метил - 6-метокси- окси-нитро,2,3,4-тетрагидроизоинолина в 2,5 л ледяной уксусной кислоты гидрогенизируют в течение 12 ч при давлении 3 - 4 кг/смг в присутствии 100 г 5%-ного палладия на угле. Затем катализатор отфильтровывают, испаряют растворитель и остаток переносят в воду. Полученный раствор подщелачивают до рН 9 гпдроокисью аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и получают 338 г (94% от теории) 1- (и-оксибензил) -2-метил-метокси- окси-амин,2,3,4-тетрагпдроизоинолипа с т. пл. 212 - 213 С.П р и м ер 4. К раствору 94,2 г 1-(11-оксибензил) -2-метил- метокси- оксп- амнн,2,3,4-тетрагидроизоииолина в 3 л 1 и. серной кислоты добавляют при переме 1 пиванпи и температуре 0 - 5 С 21 г нитрата натрия. Получсн 11 ы 11 раствор сульфата диазония подщелачива 1 от 2,5 л 2 н. раствора гпдроокиси натрия, осадок диазоокспда желтого цвета растворяют в избытке щелочи и раствор разбавляют,до 10 л деаэрированной водой;1 облуча ют В аппарате пз стекла п 11 екс 2000-ВаттнОЙртутной лампой высокого давления прп 15 С ло изменения желтого оттенка (30 - 40 мпн).Зате 1 со;1 яноЙ кислоОЙ мстан 1 влива 1 ОТ рН 8.6 астчора и смешивают его с 1,5 л лоро форма. После фильтрования отделенный Воднып слой экстрагпруют 4 раза 1,5 л лорофорЭкстрдкты Выпа 1 пвают при пОнпженномдавлении до небольшого объема и роматографируют на колонне, содержащей 1,3 кг 15 нейтральной окиси алномпния (активность 1 Ъг 1 о шкале зрокманнд). Колонну доно.ш: тельно элюпруют лороформом. Элюаты выпаривают при пониже;1 ном дав;1 е 11 пп и остаток перекрпсталлпзовывают пз этнлацетата. ПоО л 5 ча 1 от 10,2 г (выод 45% ог георпи) чистого (+ )-глазиовпна с т. пл. 220 в 2 С. П р и м е 1 5. По методике. Оп:1 саннОЙ В примере 4, но прп нагревании раствора при 25 темпеЯт ре 70 Г в течен:1 е 30 мпн Вместо облмчен 1151 НОлм 1310 т (+ 1-глазновин с Вы 0 дом 24%.