378008

ОП И САНИ ЕИЗОБРЕТЕНЙЯК ПАТЕНТУ 378 ООВ Союз Советских Социал истицеских Республикаявлено 10.1 Ч,1970Р 20111265, ФР Приоритет 10.111.1970Опубликовано 17.1 Ч. Гасударственный комитет Совета Мииистрав СССР ла делам изобретений и открытий3. Бюллетень18иса пи я 25,Х 11.1973 ДК 547.833.9.07(088.8 та опубликовани вторыобретени Иностранцы ерхард Грисс,фред Клеманная Респочика странная фирм Карл Тома Гв ая Республика ольфганг Греерманпи) бер д Куттер,и Ма Федеративявите бХГермании ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА Изобретение относится к способу полученияпроизводных изохинолина, обладающих физиологической активностью. Как сами соединения, т чения является новым, Описываемый способ пных изохиполипа формуль х по к и спо роизво учени 2 О- цпклогексил илп адамантил (1), ил их солей, заключается в том, что изохшсолпптиомочевину формулы хлора, орома или содержащая 1 - 4 атом водорода алкоксигруппа, атома углерода де Н, СН С 11 - СН в соли известнык виде или переводомприемами.о В качествемер, перекисьили йода. В кауксусную кислпенно при 0 - 5 указанные выше зн рода или замещеннь ил, аралкил или ари ю, преимущественно в температуре от 0 С д используемого раство вого продукта в своеля применяа, перманганастворителяцию ведут пи К, - атом окислит водород честве р оту. Реак 0 С. Есл где К и Ке имеютКз - атом водо незамещенный алк вергают окислени растворителя при ,пературы кипения с выделением цел чения; й, или л, подсредео темрителя бодном ют, напри ат кали - ледяную еимущест водородаТО В КЙЧЕСТВС ОКИСЛИТЕЛЯ ЦРИМЕЦ 51 Ю 1 ОКИСЬ Т 51 желого металла, такого как окись ртт 1 И (11)и окисление проводят в среде инертного растворителя, такого как бензол, при нагревании,например при температуре кипения прнмеце 51- 5ного растворителя,П р и м ер 1. а) Х-Циклогексил-Х-(4-2(1,2,3,4-тетр агидро,3-диоксо,4 - диметплизохинолцл) -эт 51 л-бензолсульфонил) - тиомо евина. 10 г 1,2,3,4-тетрагцдроА-лиметцл-(4- 10амцносульфонилфенплэтцл - 2) -цзохцнолиндиоца,3 растворяют в 50 мл дцметилфорхдм 11 да, пртцбавляют Зг трет-бут 15 лата калия, а затем прцкапыв 1 от 5,б г и 1 клогекс 1 лцзотпоццаната тп 11 П тсмпе 1 эатурс 10 С. ПО 1 стсчспиц "1. 15тЫРЕХЧаСОВОГО ПСРЕтМСШЦВВЦЦЯ ЦРЦ тСМПЕРатуре 10 С к рсакццонцоц смеси пршбанл 511 ОТводу, отфильтровывают ц подкцсляют 2-н. сол 5 ПОЙ кцс;10 тОЙ. ОВ 115 кдснцыЙ п 1)0,уйт Отсасывают и перекрпсталлцзо 15 ывают цз уксусного эфира.Точка плавления 198 С.б) .-Циклогексил-М-(4-2-(1,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4-диметилизохиполил) -этилбецзолсульфоцил) -мочевина. 250,5 г Х-циклогекстл-Х- (4- 2- (1,2,3,4-тетрагпдро,3-диоксо - 4,4 - дцметцлцзохцнолил)эт 5 цл -бензолсульфонцл) -тномсчевцны раствор 51 ют в 5 мл ледяной уксусной к 11 слоты и прибавляют 0,5 мг 30%-ной перекиси водорода. 30После стояния в течение ночи прибавляютводу и мазеобразный осадок перекристаллизовывают цз метаиола.Точка плавления 179 - 181 С.П р и м е р 2. а) Х-Циклогексил-Х-(4-2- 35(1,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4-диметилизохинолил) -этил -бепзолсульфопил) -Я - метилизотиомочевица.б г Х-Циклогексил-Х-(4-1,2,3,4-тетрагидро 1,3-диоксо,4 - диметилизохицолил) . этилоецзолсульфоцил)-тиомочевины растворяю т В50 мл диметилформамида, прибавляют раствориз 0,5 г гидроокиси натрия и 3 мл воды и после добавки 2 г метилцодида перемешивают втечение 12 час при температуре 40 - 50 С, за. 45тем приоавляют воду и осажденный продукотсасывают,Точка плавления 80 С.б) Х-Циклогексил-Х-(4-2-(1,2,3,4-1 етрагидро,3-диоксо,4-диметилизохицолил)-этцл - 50бецзолсульфоцнл)-мочевица.Получена из Х-циклогексил-Х-(4- 1,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4-диметилизохицол ил)этил -бецзолсульфонил) -8 - метилизотиомочевины способом, описанным в примере 1 б). 55Точка плавления 179 - 181 С.Пр им ер 3. а) Х-Цпклогексцл-Х-(4-2-(7 тметокси,2,3,4-тетр агидро,3-диоксо 4,4-диметилизохинолил) - этил - бензолсульфонил тиомочевина. 60Получена из 1,2,3,4-тетрагидро,4-диметил 2- (4-аминосульфонил фецилэтил) -7 - метоксиизохиполицдиона,3 и циклогексилтцоизоциапата способом, аналогичным описанному г,примере 1 а). 65 4ТО 1 ка Ила Влеция 198 С.б) Х-Циклогсксил-Х- (4- 2- (7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметилизохинол ил) -этил бензолсульфонил) -мочевина.Получена из Х-циклогексил-Х-(4-2-(7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметилизохицолил - 2) -этил бензолсульфонил) -тиомочевицы способом, аналогичным описанному в примере 1 б).Точка плавления 180 - 182 С.П р и м е р 4. а) Х-Циклогексил-Х-(4-2-(7 мстокси,2,3,4-тетрагидро,3 - диоксо - 4,4-диметилизохинолил - 2) - этил - бепзолсульфонцл) -Я-метилизотиомочевина,Получена из Х-циклогексил-Х-(4- 2- (7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметилизохиполил - 2) -этил бецзолсульфоцил)тиомочевицы аналогично примеру 1 а).Точка плавления 90 С,б) Х-Циклогексил-Х-(4-2-(8-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4 - диметилизохинолил)-этпл-бензолсульфонил)-мочевина.Получена из Х-циклогвксил-Х-(4-2-(7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диме 1 илизохинолил)-этил-бензолсульфоцил)-Яметилтиомочевины аналогично примеру 1 б).Точка плавления 180 в 1 С.П р и м е р 5. Х - Циклогексил - Х- (4- 2- (7 ме токси,2,3,4-тетрагидро,3- диоксо диметилизохицолил) - этил бензолсульфонил)мочевица,Получена путем,нагревания с обратным холодильником Х-Циклогексил-Х-(4-2-(7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4 диметилцзохццолил) -этил - бепзолсульфонил) - тиомочевипы и окиси ртути (11) в среде бензола.Точка пла влеция 180 - 182 С.10,5 г Х-Циклогексил-Х-(4- 2- (7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4 - диметилизохинолил) - этил -бензолсульфонил) -мочевИырастворяют,в 500 мл ацетона и при температуре от - 5 до 0 С медленно прибавля 1 от по каплям стехиометрическое количествоэтилата натрия, растворенного в 20 мл этапола, Получают 10,1 г (91 от теоретического) натрисвой соли Х-Циклогексил-Х- (4- 2(7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 -диметилизохицолил)-этил - бензолсульфонил)-мочевицы в виде бесцветных кристаллов,которые спекаются при температуре свыше1 бОС.Аналогично примерам 1 - 5 получены следующие соединения:Х-Адама нтил (1) -Х- (4- 2- (7-метокси,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4 - диметилизохицолил) -этил -бснзолсульфонил) -мочевИна.Точка, плавления соли натрия 235 в 2 С.Х-Циклогвксил-Х-(4-2-(7 -этокси - 1,2,3,4 тстрагидро,3-диоксо,4-диметилизохинолил 2)-этил-бензолсульфоцил)-мочевина.Точка плавления 90 С,Точка плавления соли натрия 175 С.Х-адам антил (1) -Х- (4- 2- (7-этокси,2,3,4тетрагидро,3-диоксо,4-диметилизохинолил 2) -этил -бензолсульфонил)-мочевина.(Н СН 2 в- СН,ЯО,-ХГде Кт и Яз имею Йз - атом во незамещенный ал вергают окислен продукта в свобо в соли известным 2, Способ по реакцию окисленначения; нный, или арил, подцелевого волом его т указанные выше дородаили замещ кил, аралкил или ю с выделением дном виде или пер и,приемами.п. 1, отлачающийс ия проводят в ср тем, что,пример, пе я или йод о окись тя ртути (11ичающиися меняют, на ганат кали одорсда, т как окисья тем, что еде раствоСоставитель Г. Жукованлова Техред Л. Богданова Корректор А. Дзесов актор Л. Нов аказ 3314/1ЦНИИ Изд,1930Государственного комнте по делам изобретении Москва, Ж, Раушск Тираж 523а Совета Министровн открытийя наб., д. 4/5 Подп ясноСР нпографн. Сапуно Точка плавления 10TС. Точка плавления соли натрия 225 С, К-Циклогексил-Х- (4- 2- (7 - изопропокси - 1, 2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4 - диметилизохинолил) -этил -бензолсульфонил) -мочевина. Точка плавления 124 С. Точка плавления соли натрия 183 С. М-Циклогексил-Х-(4-2-(7-н - бутокси - 1,2, 3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметилизохинолил)-этил-бензолсульфонил)-мочевина. Точка плавления 95 С. Точка плавления соли натрия 25 С. Ы-Адамантил (1)-И-(4-2-(7- бра,м - 1,2,3,4- тетрагидро,3-диоксо 4,4 - димезилизохинолил) -этил -бонзолсульфонил) нмочевина. Точка плавления 119 С (метанол), Точка плавления соли натрия 226 С (разложение).М-ЦиклогексилМ- (4- 2- (7-хлор,2,3,4 - тетрагидро,3-диоксо,4 - диметилизохинолил)- этил-бензолсульфонил)-мочевина. СН, СНО- атом водорода, хлора, брома или алкоксигруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода; Точка плавления 177 С (метанол),М-Адам антил (1) -У- (4- 2- (1,2,3,4-тетр агидро,3-диоксо,4-диметилизохинолил) -этил- бензолсульфонил) -мочевина,5 Точка плавления 199 С (метанол),Точка плавления соли натрия 232 в 2 С(разложение) .Х-Адамантил (1) -Х-(4-2-(7-хлор - 1,2,3,4 тетрагидро,3-диоксо,4-диметилизохинолил 10 2) -этил -бензолсульфонил) -мочевина,Точка плавления 184 С (этанол).И-Циклогексил-Ы-(4- 2- (7-бром,2,3,4 - тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметилизохинолил 2) -этил -бензолсульфонил) -мочевина.15 Точка плавления 179 С (этанол). Предмет изобретения 20 1. Способ получения производных изохинолина формулы К - циклогексил или адамантил (1); или их солей, отличающийся тем, что, изохинолинтиомочевину Формулы 5 рителя, при температуре от ОС до темпера ры кипения используемого растворителя.3. Способ по п. 1, отлкачестве окислителя при 30 рекись водорода, лерманили, если Кз - атом в желого металла, такого