Способ получения правовращающего 2, 21-(этилендиимино) дибутан-1-о. па

ОП И САНИ Е ИЗОБРЕТЕНИЯ ЗО 4738 Союз Советских Социалистических Республик, Ле 18491,68,971. Бюллетень Ко;-;.ктет по делам изобретений и открьпий при Совете Министров СССРУДК 547.435,07(088.8) Дата опубликования описания 12 Х 11.197 Авторизобретения Иностране Жиоржио 3я ирмао Жиоржио Зоя явитель А. Л абораторио СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОВРАЩА 1 ОЩЕ ГО 2,2 т-(ЭТИЛ Е НДИ ИМИ НО)-ДИ БУТАН-0 Лиз,ве ской Изобретение касается промышленно соба получения с высокими, выходамичистого, пригодного для фармацевти применения, дихлоргидрата правовращ го 2,2 т- (этилендиимино) -дибутан-ола,Дихлоргидрат 2,2-(этилендиимино) - дибутан-ола может существовать,в виде двух оптически активных антиподов (изомеров) левовращающего и правовращаю;цего, а также;в виде мезоформы и в виде рацемической смеси. Известно также, что,правовращающий изомер,ихтеет более, важное значение в медицине, чем мезо- форма и левовращающий изомер. Кроме того, правовращающий изомер совершенно не оказывает неприятного побочного действия. Поэтому становится понятной необходимость разработки соответствующего промышленного способа получения с высокими выходами,высокочистого правовращающего дихлоргидрата 2,2 т-(этилендиихтнно) - дибутан-ола.До сих пор однако такого, способа еще нет,стны лишь способы получения рацемичесмеси указанных соединений, из которой невозможно выделить правовращающий изомер, вследствие чего эти способы непригодны для фармацевтической промышленности. Высокочистый правовращающий изомер можно получить лишь исходя из высокочис.того (+)-2-амагно-бутан - 1 - ола методом раз.деления, но этот способ отличается низкимивыходами, так что его можно рассматривать5 скорее как лабораторный, чем промышленный,Известен способ получения ( - ,)-2,21-(этилендиимино) -дибутан-ола взаимодействием(+)-2-аминобутан - 1 - ола с дихлорэтаном,10 ( - , ,) -2-Аминобутан-ол получают из (+) -2 аминобутанола разделением при помощи винной кислоты по Радке.Однако, (+) -2,2 т - (этиленднимино) -дибутан-ол получают по этому способу с такими15 иэими выходами, так как Радкелишь чистый ( - ) -2-аминобутанол, что этотспособ непригоден для промышленного применения, тем более что продукт сильно загрязнен мезо-формой 2,2 т-(эгилендиимино)20 дибутан-ола и (+) -2,2 т- (этилендиимино)дибутан-олом.В результате, при использовании в качестве исходного продукта рацемического 2-аминобутанола нельзя устранить ни трудности25 способа, ни примеси в конечном фармацевтическом продукте.Предлагают новый способ получения дихлоргидрата ( - , ) 2,2 т- (этилендиимино) - дибу 304738тан-ола, состоящий,из нескольких простыхстадий, легко осуществимых,в промышленноммасштабе, с высокими выходаыи. Кроме того,пр 1 и этосом получается проду 1 кт высокой степеничистоты (высокочистый), который можно непосредственно использовать для фармацевтических целей, так как он совершенно свободен от примеси мезоформы и левовращающегоизомера.Новый способ базируемся в основном,надвух неожиданных явлениях.Известно, что кислый (+) -виннокислый ( - )2-амино-бутанол и кислый (+) -виннокислый(+) -2-аминобутанол почти одинакэво растворимы В аб 1 солютноч этиловом спирте, и чтов то время, как кислый (+) -виннокислый(1-) -2-а 5 инобутанол более растворим, чемкислый (+) -в 5 ннокислый ( - ) -2-аминобутанол, в смеси этанола с,водой, содержащей95% этанола, кислый (+) виннокислый ( - )2-аминобутанол полностью растворим в кипящем метиловом спирте, а кислый (+)-виннокислый (+)-2-аминобутанол лишь слабо растворим в яви.Второе неожиданное явление состоит в том,что кислый (+ ) -виннокислый (+) -2-аминобутапол способен реа 1 роват. епосредствешо,с хлористым этиленом (дихлорэтаном) присоответствующих критических условиях и чтоцелевой продукт можно легко выделить изреакционной смеси.Эта неожиданная;возможность позволяет,избежать характерных для существующихспособов стадии, извлечения и очистки (+)-2 аминобутанола из его тартрата.Предлагаемый способ, таким образом, отличается тем, что для получения целевогопродукта, свободного от примесей левовращающего изомера, эквилолярные количестварацемического 2-ацинобутанола и (+)-винной кислоты подвергают взаимодействию вводном растворе, из которого фракционнойкристаллизацией и очисткой из кипящего метилового спирта выделяют кислый (+)-виннокислый (+) -2-аминобутан-ол с последующей обработкой последнего дихлорэтаном вприсутствии инертного органического растворителя, кипящего при 100 - 130 С, окисикальция и гидроокиси кальция при температуре кипения реакционной )ассы и выделениемцелевого продукта,в виде дихлоргидрата известными приемами.В качесве инертного растворителя используют бутанол. Процесс кристаллизации ведутири 0 - 10 С. Очистку кислого (+)-,виннокислого (+) - 2 - аминобутан-ола ведут в двестадии при отношении объема спирта к весуматиссы обрабатываемых кристаллов, равном0,5 - 0,8 и 0,1 - 0,3, соответственыо,Способ, состоит в основном из следующих,стадий:Эквимолярные количества рацемического2-аминобутанола и (+)-винной кислоты приВод 5 гт ВО В:)а 11.10 действ 1 е В Вод 110)1 Р яство)с,воду берут в соотношении 0,8 - 1,2; 1 в перес 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 чете на общий вес реагентов. Раствор охлажда 101 до 0 - 10 С 1 р 11 э пер Г 11 ч 110 м 1 срс)1 сш 111"1- нии. Выпадает основное кол 5 чесвво кислого (+);виннокислого ( - ) -2-аминобутанола, ко. торый отфильтровывают или отфуговывают.Водный раствор упаривают под вакуумом, в одну или несколько стадий, доводя объем до /з - 1/4 объема взятого первоначальчо аминобутанола. Одну или несколько фракций, состоящие в основном,из кислого (+)-виннокислого (+).2-аминобутанола, охлаждают до 0 - 10 С при энергичном перемешивании, выпадает осадок указанного соединения, Эти фракции, после сушки обрабатывают кипящим безводным метиловым спиртом, в соотношении 0,5 - 0,8 объем вес обрабатываемого продукта. Отделяют нерастворимый продукт от кипящего раствора и проываютПолучают высокочистый кислый (+) -Винно- кислый (+)-2-аминобутанол с выходл 60 - 700 .Кислый (+) -виннокислый (+) -2-аминобутанол растворяют не менее, чем 2 ч. органического растворителя, кипящего при 100 - 130 С содержащего дихлорэтанпредпочтительно с 5 збытком против стехиометрического количества. Нагревают с обратным холодильником при перемешввании, добавляют 1,5,о,ь порошкообразного СаО или Са(ОН), на 1 о ь взятого тартрата. Реакцию, ведут е;це в течение 2 час. Помысле этого отгоняют часть растворителя, нерастворившуюся кальциевую соль отфильтровывают от еще горячего раствора.После, насыщения раствора газообразным хлористым водородом и охлаждения выпадает дихлоргидрат (+)-2,21-(этилендиимино) - дибутан-ола, который затем перекристалл,изовывают из этанола.Из маточников выделяют непрореагировавший кислый (+)-виннокислый ( -)-2-аминобутанолпропуская сначала через него струю, воздуха для выдувания большей части растворенного хлористого Водорода, за;ем добавляют при перемешивании едкий натрий, Выпавший хлористый натрий отфильтровываюти,в горячий раствор добавляют стсхиомстрическое количество (+) -винной кислоты. При охлаждении выпадает кислый (+)-винноиислый (+) -2-аминобутанол, который рациклизуют. Выход дихлоргидрата ( - ) -2,21- (этилендлимино) -дибутан-ола в пересчете на эффективно расходуемый кислый (+)-виннокислый (+) -2-аминобутан-ол составляет 50 - 60%,Пример. В раствор 98 кг (+)-Винной кислоты в 180 г воды вносят 58 кг рацемического 2-аминобутан-ола,После охлаждения до 3 С при энергичном перемешивании выпадает 49 кг осадка кислого (+) - виннокислого ( - ) -2-аминобутанола, который отфуговывают. Водный раствор упаривают под вакуумом, доведя его объем до 10/17 первоначального. Затем раствор охлаждают до 3 С при энергичном перемешивании, выпадает кристаллическая фракция, состоя304738 Предмет изобретения Составитель Л. КрючковаТехред 3. Н. Тараненко Корректор А, П. Васильева Редактор Л. Новожилова Заказ 1842 г 17 Изд,769 Тираж 473 1 ТодписноеПНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 щая преихгущественно иа кислого (+)-,винно- кислого (+)-2-аиинобутанола, который отфуговывают. Водный раствор вновь выпаривают под вакуумом до 10/17 начального объема, охлаждают до 3 С при энергичном перемешивании и выпавшую (вторую) кристаллическую фракцию, состоящую из кислого (+)-винно- кислого (+) - 2 - аминобутанола, отфуговыБают.Обе фракции объединяют, сушат и тщательно перемешивают в 100 л кипящего безводного,метанола. Кипящий метанольный раствор удаляют и заменяют другими 30 л безводного кипящего метаиола, После,смешения и отделения кипящего, раствора добавляют 15 л свежего безводного кипящего метанола. После тщательного перемешивания смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают.Получают 49 кг кислого (+) - виннокислого (+) -2-аминобутан-ела с т. пл. 140 - 141 С. /а/ =+23,5 (с 12 НзО).100 кг полученного высокочистого кислого(+) -виннокислого (+) -2-аминобутан - 1-ола растворяют в кипящей смеси, состоящей из 250 л бутанола ,и 35 л дихлорэтана. При температуре кипения и при энергичном перемешивании постепенно вносят 38 кг порошкообразгного,СаО, затем раствор нагревают с обратным холодильником еще в течение 2 час.После этого отгоняют 170 л растворителя от горячего раствора, отделяют выпавшую кальциевую соль и раствор насыщают газообразным хлористым водородом. После охлаждения отделяют кристаллы, промывают бутанолом,и перекристаллизовывают,из этилового спирта. Таким образом, получают 22 кг дихлоргидрата (+) -2,2 г-(этилендиимино)-дибутан-ола, с т. пл. 202 С, /аг а =+7,4 (27,7 НгО) . При вьгделении непрореагировавшего кислого (+) -,виннокислого (+) - 2-аминобутанола бутаноловый маточник освобождают от большей части растворенного хлористого водорода при,помощи струи воздуха (воздушного потока), затем при энергичном,перемешггвании вно.сят 20 кг едкого натра. Отделяют образовав шихся хлористый натр,и в кипящий растворвносят стехиометрическое количество винной кислоты.После охлаждевия выпадает 50 кг кислого (+)-виннокислого (+) - 2-аминобутанола, 10 который отфильтровывают и рециклизуют,1. Способ получения правовращающего 2,2 г.15 (этилендиимино) -дибутан-ола с применением,винной кислоты и дихлорэтана, отличаюгиийсн тем, что, с целью получения целевого продукта, свободного от примесей левовращающего изомера, эквимолярные количества рацемиче ского 2-аминобутанола и (+)-винной кислотыподвергают взаимодействию в водном растворе, из которого фракционной кристаллизацией и очисткой из кипящего метилового спирта выделяют кислый-(+) -винноиислый - (+) - 2- 25 аминобутан-ол с последующей обработкойпоследнего дихлорэтаном в присутствии инертного органического растворителя, кипящего при 100 в 1 С, окиси кальция и гидроокиси кальция при температуре кипения реакцион ной массы и выделением целевого продукта в,виде дихлоргидрата известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающигсся тем, чтов качестве, инертного растворителя используют бутанол.35 3. Способ по пп. 1 и 2, от,гичаюигийся тем,что процесс кристаллизации ведут при 0 - 10 С.4. Способ по пп. 1, 2, 3, отличаюгиийсятем,кислого- (+ ) -виннокислого- (+) 40 2-аминобутан-ола ведут в две стадии приотношении объема спирта к весу массы обрабатываемых кристаллов, равном 0,5 - 0,8 и 0,1 - 0,3, соответственно.