Способ получения 3-(3-пиридил)-1н, 3н-пирроло1, 2-стиазол 7-карбонитрила

)5 С 07 П 513/ ОБРЕТЕНИ ОПИСА ГЗАТЕНТУ 9. 43 нте (РК) Ражоарисо .8) тент СССР 7 П 13 па0 5 /04, ЕНИЯ 3 (3 ПИР ,2-С)ТИАЗОЛ1984. ИДИЛ) -КАРБ зуют ратолуолохлорид, д фосфор метане и осле го исп орид, мерид илипроводяторэтане тансульф оксихлори в дихлор в присутс до 40-88е л салилхлПроцесс1,2-дихл ние относится к гетерооединениям, в частности ии тр тиламина Выхо дихлорметана приба этиламина при темп,67 г триоколо 20о зобретение относится к усоверспособу получения 1 Н,ЗН-пирроло(1,2 с) нитрила, который яв гочным продуктом для огически активных со ю шенствованному 3-(3-пиридил)- тиазол-карбо ратуре светл Получаюг прозрачнь раствор Охлаждают потом прибавляют п 10 мин 1,84 г окси Первоначальная сус-желтыи о -65 С, в течение фосфора. ревращает но-фиоле смесь капля тся промежу учения биол п ориданзия ении,елью изоб ени т ся по ВьРф одукта з взаимоде счет пр ствия 2 мил-( ведения реакции-хлоракрилонитрилпиридил)-4 тиаслотой в присут с лидинкарбовии три- кислоты овои ктилами анги аихлкак иьфо 3 ь О 4 луолок сал ульфохлорид,илхлорид илихлорметане тан хлорид осфор оксихлор или 1,2 П р и 4,47. г 3 дин-ка дихлор м еане 1. К суспензии2(пиридил)тиазоли3кислоты в 40 см ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(57) Изобретециклическим с ение выхода целевого п к получению 3-(З-пиридил)1 Н,ЗН-пирроло(1,2 с)тиазол-карбонитрила,который является промежуточным продуктом для получения биологическиактивных соединений. Цель - повышение выхода целевого продукта, Получение ведут реакцией 2-хлоракрилонитрила с г 1-формил(3-пиридил)-4 тиазолидинкарбоновой кислоты в присутствии кислотного агента, В качестве гомогенную смесь кра тового цета Перемешивают в течение 1 ч при -65 С, потом быстро в течеОние 4 мин прибавляют 4,38 г 2-хлоракрилонитрила. Оставляют смесь в течение 1 ч для нагревания да комнатной температуры около О С, затемзприбавляют 20 см днхлорм тана и наогревают лри 40 С в течение 1 ч,После охлаждения до к мнатной темперагуры прибавляют 20 сй" воды и 10 см водного раствора 0,5 11 гидрок сида натрия, Декантнруют паническую фазу и несколько рн.,етрагируют20 водную фазу дихлорметаном, Объединяют органические экстракты и сушатнад сульфатом натрия в течение ночи.После фильтрации выпаривают рзство 5,;итель при пониженном давлении(20 мм рт.ст 2,7 кПа) при 40 С,получают 2,95 гсырого продукта, Этотпродукт хроматографируют на колонкеаметром 25 мм, содержащей 50 г силлкагеля (0,063-0,2 мм), элюируяэтилацетатом.Таким образом получают1,84 г 403-(пиридил-З)-1 Н,ЗН,пиро-ло(1,2-с)-тиазола-/-"карбонитрила ввиде кремовых кристаллов, т, пл, 15110 С,П р и м е р 2. К суспензии4,77 г 3-Формил-(пиридил)тиазолидин-карбоновой кислоты в 30 см1,2-дихлорэтана в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона приперемешивании прибавляют по каплям втечение 15 мин 3,1 см триэтиламина9при температуре около 20 С Получаютгомогенную смесь сВетложелтого цвета. Затем прибавляют в течение 1 ча10 мин при температуре около 2 С2,76 г оксалилхлорида в 10 см1,2-дихлорэтана, Реакционная смесьстановится гетерогенной охристого цве 30та. Затем прибавляют в течение 20 минпри 200 С раствор, содержащий 2 г2-хлоракрилонитрила, 6,15 см триэтиламина и 10 смз 1,2-дихлорэтана.Затем перемешивают 1 ч при температуре около 20 С, потом нагревают при40 С в течение 1:ч. После охлажденияприбавляют 75 см дистиллированнойводы, Декантируют органическую фазу,сушат над сульфатом натрия, затем 40анализируют с помощью высоко эффективной жидкостной хроматографии. Она содержит 2,51 г 1,55 Е) 3-(пирйдил)-1 Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол-карбо-нитрила. 45П р и м е р .3. В трехгорлой колбе емкостью 50 см 3, снабженной холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой, термометром и газометром суспендируют 10 Г 3-формил 50-2-(пиридил 3)тиазолидин 4 карбоно"вой кислоты в 15 см дихлорэтана.Затем прибавляют 4,8 г триэтиламинапри 20 С, Получают гомогенный бесцветный раствор, В этот растворприбавляют по каплям в течение55050 мин при 25 С и перемешиваниисмесь 5,23 г метансульфонилхлоридаи 17 см" днхлорметана Затем быстро прибавляют 4,04 г 2-хлоракрилонитрила, потом в течение 1 ч при 20 о35 С 9,35 г триэтиламина и 5 смдихлорметанаЗатем кипятят с обратным холодильником смесь в течение50 мин. После охлаждения гидролизуют12 см воды, Декантируют органичес 3кую Фазу и экстрагируют водную фазудихлорметаном, Объединяют органические экстракты и сушат над сульфатомнатрия в течение ночи, После фильтрации выпаривают растворитель припониженном давлении (20 мм рт,ст,о2,7 кПа) при 20 С. Получают 9 г сырого продукта, который очищают хроматографией на колонке диаметром4,5 см, содержащей 100 г силикагеля(0,063-0,2 мм), элюируют смесью этилацетата и дихлорметана. Таким образом получают 7,10 (82,5 Х) 3-(пиридил-З)-1 Н,ЗН-пирроло-(1,2-с)тиазол-карбонитрила в виде светло;бежевых кристаллов,:т, пл, 108 С,П р и м е р 4. К суспензии 10 г3-Формил-(пиридил)тиазолидин 4 карбоновой кислоты в 15 смдихлорметана прибавляют 4,67 г триэтиламина при температуре около 20 С.Получают прозрачный светло-желтыйраствор. Этот раствор прибавляют покаплям в течение 1 ч при 40 С к смеси 8,8 г тозилхлорида в 17 см ди 3хлорметана, Реакционная смесь становится гомогенной красно-оранжевогоцвета. Быстро прибавляют 4,10 г2-хлоракрилонитрила, потом реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, потом, поддерживая кипение реакционной смеси, прибавляют9,37 г триэтиламинаРеакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильником еще 1 ч 25 мин, После охлаждениядо комнатной температуры гидролизуютреакционную смесь 12 см воды, Декантируют органическую фазу и экстрагируют водную фазу дихлорметаном,Объединяют органические экстрактыи сушат над сульфатом натрия в течение ночи. После фильтрации растворитель выпаривают при пониженном давле.нии (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С,Получают 11,11 г сырого продукта, который очищают хроматографией на колонке диаметром 4,5 см, содержащей100 г силикагеля (0,063-0,2.мм),элюируют смесью этилацетата идихлорметана Таким образом получаютЯ, Зб г (88,4 Ж) 3 (пиридил-З)-1 Н,ЗН09454 иВ. Составитель И,БочароваТехред М.Ходанич Корректор В.Гирняк Редак тор М, Бланар Заказ 3627 Тираж 314 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Проиэводсгвенно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 5 16 -пирроло(1,2-с)-7-карбонитрила в ви де светло бежевых кристаллов, т,пл, 110 СлТаким образом, предлагаемый способ позволяет повысить выход соеди нения (1) с 15 до 40-887 Формула изобретенияСпособ получения 3-(3-пиридил)- 1 Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол-карбонитрила формулы СХ взаимодействием 2-хлоракрилонитрила с И-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в присутствии 5кислотного агента, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью повьппе ния выхода целевого продукта, в качестве кислотного агента используют пара-толуолсульфохлорид, метансуль О фохлорид, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора и процесс ведут в ди хлорметане или 1,2-дихлорзтане в присутствии триэтиламина.