Способ получения лактамов

/395 ЯМНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ АТЕНТУ я замещенных лучения соекот о и проходи могутв качестЦель,основе иполученищих ценнвами,С 4-С )-а С-С, )-а ли 3;10,ил ил П р и601-ного хого тол раствор л в и ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ СССР,57) Изобретение каса лактамов, в частности динений общей формуль Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно лактамов общей формулы 51) 5 С 07 В 207/27, 227/087 2Е-СН)-М-С(0)-СН-С.-(СН)щ (Е), где К = О (С 4-С ) -алкин; Б- (С - С 1 )- алкил, и = 1 или 3, и = 2 - 10, которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарственных веществ, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л Иа-И-С(0) - (СН) (СН)(11) 4 В.-(СН)-Вх (111) в среде инертного органического растворителя при кипении реакционной смеси, Новые вещества малотоксичны и не оказывают раздражающего воздействия на кожу, увеличивают ректальную абсорбцию индометацина и 5-Ри, повышают гипоглицеминовуюактивность в крови без раздражения слизистой оболочки, а также усиливают фармакологические эффекты широкого диапазона лекарств.19 табл увеличивают проницаемость имость лекарственных веществ найти применение в медициневе промоторов абсорбции, изобретения - разработка назвестного метода способа я новых соединений, обладаюми фариа кологическими свойст м е р 1 В смесь 0,93 г гидрида натрия и 100 мл сууола по каплям добавляют 3,00 г н-октилового спирта1750422 Соединения Формулы (Т) Температура колонкиоС/ остаточное давлениемм рт,ст. Нри мер 3 .3 3 3 41 42 43 44 45 3 46 3 47 3 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 1 62 1 631 Ь 4 Ь 7 3 3 3 3 70 71 72 73 74 Таб ица 2 Тес мое дин Кол чес Количеств ного прон топрофена рез перио руеоеие нако шего н л к Активность о мкм, ц времен подопытных мыш роль- раст 2 Кон ный вор 5,5+2,0 42,4+5,5 5 б 6 б 7 8 8 9 .9 10 10 2 2 2 3 3 3 4 4 5 5 Ь 6 3 3 4 5.5 5 Ь Ь ЬКоличество накопленного проникшего кетопрофена, мкм, через период времени,ч Активность Коли- честТестируемое сое-динсние во подопытныхмышей 24 ч 48 ч Соеди+нение попримеру13 4 64,69,3 140,4+0,4 3,3 Примечание.Количество проникшего за 48 чкетопрофена в тестируемой груп- пе Активность -Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в контрольной группе1 Таблица 3 Тестируемое соединение Коли- цестАктив- ность во подопытныхмышей 24 ч 48 ч П р и м е ч а н и е.Количество проникшего за48 ч индометацина в исследуемой группе Активность Контрольное соединение,ПРодолжение табл, 2 Количество накопленного проникшего индометацина, мг/мл, через период време- . ни, ч 07101 44+04 10 5,1+0,4 14,2+0,7 3,2 Количество проникшего за48 ч индометацина в контрольной группе1750422 Таблица 4 Тестируемое соеКоли- цестАктивность Количество накопленного проникшего индометацина, мг/мл,за период времени,ч динение во подопытныхмышей Контроль(носитель) 0,24+0,04 0,4+0,06 1,0 Соединение попримеру13 1,90-0,15 8,29+0,71 18,0 Таблица 5 Актив"ность Тестируемое соединение Содержание пиндолола в сыворотке, кг/мл Контроль (но- ситель 1,0 16,81.9,4 Соединение примера 17 538,44.63,7 32,0 Соединение примера 21 682,7+88,2 40,6 Азон (1-додецилазациклогепта"нон) 400,2+81,6 23,8 Контроль (носитель) 1,0 11,4+2,7 Соединение примера 13 545,189,8 1-метил-пиролидон 1,9 21, 8.16, 7 1-этил-пиролидон 31,627,5 2,8 Примечание,Количество йроникшего за 48 чиндометацина в исследуемойгруппеАктивность =Количество проникшего за 48 чиндометацина в контрольнойгруппе175042 П 28 ."родолцение 23,8+12,Э 23,6+7,8 1,0 778,2178,4 713, 2+57,6 30,2 538,1+70, 7 465,7 А 62,4 22,8 Азон 11,9+4,2 104,8+29,5193,1+23,7143,1+104,878,3+42,7 8,816,212,06,6 12,04,297,8+62,7 1,0 Азон 12,3+0,4 1,0 Азон 12,Ы 3,6 1,0 426,2+73,8 360,7+57,1 104,0+54,6 160,2+39,8 34,128,98,312,8 Азон 34,4+22,2 1,0 Пиролидонкарооновая кислота Контроль (носитель) Соединение примера 54 Соединение примера 62 Соединение примера 63 Контроль (носи"тель) Соединение примера33353647 Диметилсульфоксид Контроль (носитель) Соединение примера2728293437414546 Контроль (носитель)Соединение примера676870 Контроль (носитель) Соединение примера 156,0149 3 182,2 И 9,8 338,2+52,5 241,3+14 7 с 1 221,1+16,6 199, 1+98,0 183,2+66,0 285,3+83,3 179,6 М 2,3 12,7 14,8 27,5 19,6 18,0 16,2 14,9 23,2 14,631,5 27,2 26,1 1Ьб74 АзонП р и м е ч а н и е.Концентрация пиндолола всыворотке в тестируемойгруппе Активность ТаЬлицаЬ Активность Накопленное колиКоличест.во подопытных мышей(носи-тель) Соединение примера 13 4 1 этил 2-пиролидон4 Пироли- донкарбо- кислота Примечание.Количество проникшего за 48 чпиндолола в испытываемой группеАктивность -Ее е е еКоличество проникшего за 48 чпиндолола в контрольной группе МТестируемое сое- динение 1750422 3 О Продолжение таблицы 51084 4+134 2 937, 1+121, б 897,3 ф 129,3 821,2+93,5 Концентрация пиндолола всыворотке в контрольной.группе чество проникшегопиндолола, мкм, через период времени,ч 1,6+0,1 3,7+0,3 1,0 50,0+7,0 127,6+4,8 34,5 1 ь 3+Оэ 1 27+02 О)7 1,0+о,о 1,9+0,1 0,51750422 Габли ца 7 Накопленное, количество проникшего пиндолола, мкг/мл, черезпериод времени, ч Активность 24 48 339 ф 91 92 Н.25 1,0 Соединение примера 13 1212+30 3634+54 П р и м е ч а н и е. Количество проникшего за 48 ч пиндолола в тестируемой группе Активность Количество проникшего за 48 чпиндолола в контрольной группе Т а б л и ц а 8 Контрольныи раствор Состав в Глибенкламид 0 0,6 0,64 ч,7 48,2 Этанол 50 Очищеннаявода 50 49,7 48,2 3,0 Таблицап Групп Нормальнгруппа 70+ 4 15 И 10 Контрольная группа 8 157+7 Тестируемое сое-.динение Контроль1 1.5"4 133+13 25,0 Скорость снижения Та бли ца 10 Активность Накопленное колиКоли- честТести руемое соединение во подопытных мышей онтрольносиель) 104+10 206+2,0 Соединение примера 13 963+ 22 1-метил 2-пиролдон 83+15 92+ 20 0,9 1-эти2-пир 78+9 0 96+1 д и м е ч а н и е.К о проникшего зав тестируемой оличеств 8 ч 5-Гц руппе ктивность Тестируемая группа (использовано соединение примера 13) Группа с использованиемАзона 1750422 34 Продолжение табл,9 Уровень глюкозы в контрольной группе В илитестируемой группеуровень глюкозы в нормальной группе + 100 Уровень глюкозы в контрольной группе А - уровень глюкозы в нормальной группе цество проникшего5-Рц, мкИ, черезпериод времени, ч Количество проникшего 348 ч 5-Гц в контрольнойгруппе1750422 Табли ца 11 Коли- Накопленное колиТестируемое соединение Активность цестцество проникшегофейола красного,мкИ, через периодвремени, ч во подопытныхмышей 24 48 Контроль(носитель) Соедине" ние примера 13 3 Соединение примера 35 3 15,0 ф 53 32,5+1,3 54,2 Соединение примера 5" 3 18,3+ 1,1 39,3+0,6 65,5 Соединение примера 67 17,8+3,6 33,8+5,8 8,4+7,6 14,5+0,7 56,3 24, 2 Изон П р и м е ч а н и е. Количество проникшего за 48 ч фенола красного в тестируемой группеАктивность - Количество проникшего за 48 ч фенола красного в контрольной группе 40Т а б л и ц а 12 Продолжение табл.12 Препарат Тестосте 45 рон2,5 2,4 Скополамин ."П-амино-.: Соединение прим;ера 13 4,5 Эритроме-цин бензокис 50 лота Клотримазол 3,2 То же Кетотифен Триамицинолон Клонидин2,0 Экстрадиол Тестируемое Активностьсоединение 8 0 О+О 0 06 л-О 2 10 24, Я 6,0 51,9+9,9 86,5 12 3 3,8 6,3 6,2в толуоле, посл чего к 1153 тлт собратным холодильником 1 ч, а затемвводят 14,1 г 1,3-дибромпропана споследующим дополнительным кипячениемс обратным холодильником в течение12 ц и Фильтрованием с целью уда.пениянерастворимых материалов и получением Фильтрата. Полученный таким оЬразом Фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя егоотгонкой, а затем перегоняют, получив 4,59 г светло-желтого 8-(3-Ьромпропилокси)-октана.4,59 г полученного таким образом8-(3-Ьромпропилокси)-октана доЬавляют в смесь 2,07 г азациклогептанона с 0,80 г 603-го гидрида натрияи 150 мл сухого толубла, которыйполучают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чеговсю массу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют сцелью удалить нерастворимые материалы и получить Фильтрат, Полученныйтаким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегоняют, получив3,60 г бесцветного 1-3-октилокси) -пропил)-азациклогептан-она,Заключительную операцию перегонкипроводят с помощью пеци с вращающейся стеклянной труЬкой СТОК. Дляудобства температуру и давление, прикоторых. проводят эту операцию перегонки, выражают в разделе "Температура колонки",Полученное таким оЬразом бесцветное соединение характеризуетсяследующими внешним видом, температурой колонки и данными элементарногоанализа,Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт.оТемпература колонки: 121 - 124 Спри остаточном давлении 0,3 мм рт,ст.Данные элементного анализа дляС 7 Н НО сВычислено,Ж: С 72,04; Н 11,73;и 4,94 г,Найдено,Ж: С 71,92; Н85;4,91.П р и м е р 2, В смесь 0,44 г601-го гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям добавляют раствор1,58 г н-децилового спирта в бензоле,кипятят с обратным холодильником1 ч, после чего вводят 5,64 г 1,25 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дибромэ тана, а зат ем доГОлительюкипятят с обратным холодильником15 ч с последующим Фильтрованием сцелью удалить нерастворяющиеся материалы и получить Фильтрат, Полученный таким образом Фильтрат промывают водой, сушат, освобождаютот растворителя его отгонкой, посгечего перегоняют, получив 2,18 гсветго-желтого 10-2-бромэтилокси)декана.2,18 г полученного таким оЬразом10-(2-бромэтилокси)-декана добавляютв смесь 0,70 г 2-пирролидона с 0,36 г601-го гидрида натрия и 50 мл бензола, который полуцают кипяцениемс обратным холодильником в течение1 ч, после чего всю массу кипятятс обратным холодильником в тецение14 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы, иполучить фильтрат, Полученный такимобразом фильтрат промывают водой,сушат, освобождают от растворителя егоотгонкой под пониженным давлением,а затем перегоняют, получив 1,/3 гбесцветного 1-2-(децилокси)-этила за циклоп енса н-она,Внешний вид: бесцветное прозрачное маслопоЬодное вещество.Температура колонки: 115 - 121 Спри остаточном давлении 0,2 мм рт,ст,Данные элементарного анализа дляС 1 б Н ь 1 МОВычислено, Ъ: С 71,330; Н 11,60;И 5,20.Йайдено, 3: С 71,15; Н 11,67;5,13П р и м е р 3. В смесь 0,44 г60-го гидрида натрия с 50 мл сухоготолуола по каплям вводят раствор1,16 г н-гептилового спирта в толуоле, кипятят с обратным холодильникомц, а затем вводят 6,48 г 1,4-дибромбутана, после чего дополнительно кипятят с обратным холодильником 15 чс последующим фильтрованием с цельюудалить нерастворяющиеся материалыи получить Фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промываютводой, высушивают, освобождают отрастворителя его отгонкой, после чего перегоняют, полуцив 1,90 г светло-желтого /-(4-бромбутилокси)-гептана.1,90 г полученного таким образом7-4-Ьромбутилокси)-гептана доЬав40 1750422 Таблица 14 Свеча Изменение уровня глюкозы вкрови по отношению к первоначальному, мг /дл, черезпериод времени, ч 0,5 1 . 3 Нормальная группа +4+2 АВРС-свечи Вес Цефалотин Иа 6,0 АмпициллинИа 6,0 Витепсол91,0 НВитепсолН91,0- Соединение (1) пример 13 3,0 Таблица 16 АВРС-свечи СЕТ-свечи Тестируемое соеЙЖф мкгх Актив- С, хмин/мл ность мкг/мл максмкг,мл АСС, мкгк Активк мин/мл ность динение 1,4 0,2 123,0 1,0 1,6+0,3 150,0 Соединение примера 13 20,0+0,3 774,0 8,3 7,4+0,4 443,0 З,О Примечание. АБС антибиотиков в тестируемой группе Активность - АИС антибиотиков в контрольной группе Контроль (носитель) Тестируе-.мая группа(соединение примера 13) Та бли ца 15СЕТ-свечи Вес Соединение (1)пример 13 3,042 1750422 Табли ца 17 Препарат Тестируемое сое- Активдинение ность Индометацин Соединение примера 13 5-Гц То же П р и м е ч а н и е.МС препарата в тести"руемой группе Активность АУС препарата в контрольной группе Таблица 18 Наносимый раствор Общаяоценка Средний показатель раздражения через период времени, ч 48 72 24 Контрольныйраствор . 0,4+0,2 Испытательный .раствор соединение по примеру 13) 0,3+0,3 Испытательныйраствор (соединение по примеру 35) 0,62 О, О+0,0 0,3+0,3 0,3+0,3 Слабое 0,3+0,3 0,3+ 0,3 0,5+0,5 . Слабое 3,8+1,3 Испытательныйраствор (соединение по примеру 54 Испытательный раствор (соединение по примеру 67) Сравнительный раствор (соединение Азон) 0,5+0,3 0,0+0,0 Слабое 0,3+0,3 0,5+0,5 Слабое 0,5+0,5 0,5+0,5 Слабое В3,8+1,7 5,5+1,9 Умеренное1750 ч 21 йТ а 6 л и ц а 19 ЛЛ 5 о Ввводимое соединение Перораль- Подкожноно Соединение по приме)5 Соединение по примеру Ь 7 1-метил-пирролидон 1 с х(2 1-этил-пирролидон 1 хс 2 Пирролидонкарбоновая кислота 2(х(5 1 с х 2 Язон Составитель И.БочароваТехред М.Иоргентал Корректор И.Эрдейи Подписное Тираж ВНИИПИ Государственщ о комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 11305, Иоскква, Ж, Раушская наб., д, 4/51 1Производственно-изд;и ельскнй комбинат Патент , г,ужгород, ул. Гагарина,101 Редактор Е,ПанчЗаказ 2606 Соединение по примеру 35Соединение по примеру 5 ч 2 схС 5 2 схс 55 175ляют в смесь 0,64 г 2-пирролидона с0,33 г 601.-го гидрида натрия .и 50 млсухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильникомв течение 1 ч, после чего всю .яссукипятят с обратным холодильником12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы иполучить фильтрат. Полученный такимобразом фильтрат промывают водой,сушат, освобождают от растворителяего отгонкой под пониженным давлением,после чего, наконец, перегоняют, получив 1,65 г бесцветного 1-4-(гептилокси)-бутил 1-азациклопентан-она.1Внешний виц: бесцветный прозрачн,.5ный,маслоподобцый продуктТемпература колонки: 108 - 112 Сйри остаточном давлении 0,2 мм рт.ст.,Данные элементного анализа дляСН 2 НО.Вычислено,Ф: С 70,54; Н 11,44;и 5,48.Найдено, Ж: С 70,81; Н 11,53; И 5,21,.П р и м е р 4, 1.02 г н-гексилового спирта, 7,32 г 1,6-дибромгексана, 2,24 г порошкообразного гидратаокиси"калия и 50 мл диметилсульфоксида смешивают между собой при комнатнои температуре в течение 15 мин,подвергают экстракционной обработкедихлорметаном, в результате чего получают экстракт, Полученный такимобразом экстракт промывают водой,сушат, освобождают от растворителяего отгонкой под пониженным давлением, пОсле чего, .наконец, перегоняютполучив 2,1 Ь г светло-желтого 6-(6 бромгекси)-гексана.2,16 г полученного таким образом6-(6-бромгексилокси)-гексана добавляют в смесь 0,69 г 2-пирролидона,0,36 г ЬО"ь-го гидрида натрия и 50 млбензола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 15 ч,а затем фильтруют с целью удалитьнерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный такимобразом фильтрат промывают водой,сушат, освобождают от растворителяего отгонкой под пониженным давИением, после чего перегоняют получив 1,70 г бесцветного 1-Ь-(гексилоксид)-гексил-азациклопентан- она,0422Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество.Температура колонки: 118 - 122 С при остаточном давлении 0,2 мм рт,ст.Данные элементного анализа для СьзВычислено,Р;: С 71,33; Н 11,60; И 5,20,10 Найдено,Гб: С 71,21; Н 11,68; М 5,03,П р и м е р 5, 1,02 г и-гексилового спирта с 6,90 г 1,5-дибромпентана, 2;24 г порошкообразного гидратаокиси калия и 50 мл диметилсульфоксида смешивают между собой при комнатной температуре в течение 12 ч,подвергают экстракционной обработкедихлорметаном, в результате чего получают экстракт, Полученный таким образом экстракт промывают водой, сушат, освобождают от растворителя егоотгонкой, а затем перегоняют, получив 1,82 г светло-желтого 6-(5-бромпентилокси)-гексана,1,82 г полученного таким образом6-(5-бромпентилокси)-гексана добавляют в смесь 0,82 г азацйклогептан 2-она с 0,32 г 60-го гидрида натрияи 50 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всюмассу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с цельюудалить нерастворяющиеся материалыи получить фильтрат, Полученный такимобразом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя егоотгонкой под пониженным давлением,после чего, наконец, перегоняют, получив 1,57 г бесцветного 1- 5-(гексилокси)-пентил 1-азациклогептанОна.Внешний вид; бесцветный прозрачный маслоподобный продукт.Температура колонки; 119 - 122 Сопри остаточном давлении 0,2 мм рт.ст.Данные,элементного: анализа для1С Н,РО,Вычислено,: С 72,04; Н 11,73; М 4,94,Найдено, 3: С 72,25; Н 11,81; М 4,87П р и м е р 6. В смесь 1,74 гн-децилмеркаптана с 5,64 г 1,2-дибромэтана и 50 мл бензола по каплям вводят раствор 1,67 г 1,8-диазадицикло(5,4,6)ундецена(ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре 12 ч, Приготовленную таким образомреакционную смесь промывают водой,сушат освобождают от растворителяего отгонкой, после чего перегоняют,получив 2,54 г светло-желтого 10(2-бромэтилтио)-декана2,54 г полученного таким образом10-(2-бромэтилтио)-декана добавляютв,смесь 0,77 г 2-пирролидона с040 г. 601-го гидрида натрия и 50 мл 10сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильникомв течение 1 ч, после чего всю массукипятят с обратным холодильником16 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы иполучить фильтрат, Полученный такимобразом фильтрат промывают водой,сушат, освобождают от растворителяего отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют, получив1,95 г бесцветного 1-2-(децилтио)этила-азациклопентат-она,Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт.0Температура колонки: 130 - 135 Спри остаточном давлении 0,2 мм рт,стДанные элементного анализа дляСН ОВ.Вычислено 1: С 67,31; Н 10,94;И 4,91. З 0Найдено,: С 67,21; Н 10,76; И 488. П р и м е р 7 В смесь 0,76 г н-пропилмеркаптана с 8,16 г 1,8- дибромоктана и 50 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,67 г 1 Ь-диазодицикло(5,4,0)-ундецена(ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,36 г светло-желтого 3-(8-бромоктилтио)- 45 пропана.2,36 г полученного таким образом 3-(8-Ьромоктилтио)-пропана добавляют в смесь 0,75 г 2-пирролидона с 0,39 г 601-го гидрида натрия и50 50 мл сухого толуола который получают кипячением с оЬратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 15 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся ма 55 териалы и получить фильтрат, Полученный таким оЬразом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженнымдавлением, после чего перегоняют получив 2,03 г бесцветного 1-С 8-(пропилтио)-октил -азациклопентан-онаВнешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт,Температура колонки: 144 - 150 Спри остаточном давлении 0,8 мм и ,ст,Данные элементного анализа дляСН ИОБ.Вычислено, /: С 66,37; Н 10,77;и 5,16.Найдено,С 6623; Н 10,51;в 5,23П р и м е р 8, В смесь 1,60 гн-нонилмеркаптана с 6,06 г 1,3-дибромпропана и 50 мл бензола по каплямдобавляют раствор 1,67 г 1,8-диазодицикло (54 О)ундецена-/ (ДДУ) иперемешивают при комнатной температуре 15 ч. Полученную таким образомреакционную смесь промывают водой,сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, а затем перегоняют, получив 2,32 г светло-желтого9-(3-Ьромпропилтио)-нонана,2,32 г полученного таким образом9-(3-бромпропилтио)-нонана доЬавляютв смесь 0,93 г азациклогептан-онас 0,36 г 603-го гидрида натрия и50 мл сухого трлуола, который получают кипячением с обратным холодиль-.ником в течение 1 ч, после чего всюмассу кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем фильтруютс целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промываютводой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженнымдавлением, после чего перегоняют получив 2,01 г бесцветного 1-13-(нонилтио)-пропил-азациклогептан-она,Внешний вид; бесцветный прозрачныймаслоподобный продукт.Температура колонки; 142 - 147 Спри остаточном давлении 0,2 мм рт.ст.Данные элементного анализа дляС 13 НЯИОБ.Вычислено, 3; С 68,95; Н 11,25;и 4,47,Найдено, .: С 68,88; Н 11,13; И 4,59П р и м е р 9. В смесь 0,90 г нбутилмеркаптана с 7,32 г 1,6-дибромгексана и 50 мл бензола по каплямвводят раствор 1,67 г 1,8-диазадицикло(5,4,0)ундецена(ДДУ) и пере175мешивают при комнатной температуре10 ч, Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушатосвобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,15 г светло-желтого й-(6-бромгексилтио)-бутана,2,15 г полученного таким образом4-(6-бромгексилтио)-бутана добавляютв смесь 0,96 г азациклогептан-онас 0,37 г 60-го гидрида натрия и50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильникомв течение 1 ч, после чего всю массукипятят с обратным холодильником12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы иполучить фильтрат. Полученный такимобразом фильтрат промывают водой,сушат, освобождают от растворителяего отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют, получив1,81 г бесцветного 1-6-(бутилтио) -гексил-азациклогептан-она,Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество,Температура колонки: 140 - 144 Спри остаточном давлении 0,5 мм рт,ст,Данные элементного анализа дляСН,ОВ.Вычислено, Ж: С 67,31; Н 10,94;и 4,91.Найдено 1; С 67,46", Н 10,91; И 4,77П р и м е р 1 О, В смесь 1,46 гн-октилмеркаптана с 8,59 г 1,9-дибромнонана и 50 мл бензола по каплямвводят 1,67 г 1,8-диаэодицикло(5,4,0)ундецена(ДДУ) и перемешивают прикомнатной температуре 15 ч. Полученную таким образом реакционную смесьпромывают водой; сушат, освобождаютот растворителя его отгонкой, послечего перегоняют, получив 2,86 г светло-желтого 8-(9-бромнонилтио)-октана.2,86 г полученного таким образом8-(9-бромнонилтио)-октана дббавляютв смесь 0,92 г азациклогептан-онас 0,36 г 60-го гидрида натрия и50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильником втечение 1 ч, после чего всю массукипятят 18 ч, а затем фильтруют сцелью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученныйтаким обравом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженнымдавлением, после чего перегоняют, 10 2,847,147,1 Как видно из табл.2, добавление соединения примера 13 оказывает сти.04 2получив 2,41 г бесцветного 1- 9-(октилтио)-нонил -аэациклогептан-она,Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт.Температура колонки: 177 - 183 Спри остаточном давлении 0,3 мм рт,ст,Данные элементного анализа дляСН,ОБ.10 Вычислено 2 Ъ: С 72,00; Н 11,32;ц 3,65. фНайдено,З: С 72,25; Н 11,99; И 3,42,Примеры 11 - 74.Соединения общей формулы (1) по 5 лучены аналогично примерам 1 - 10.В табл, указаны значения радикаловй, щ и и, а также температура колонки,П р и м е р 75 Приготовленапробная мазь, имеющая следующий состав, масА:Кетопрофен 5,0Пропиленгликоль 3,0Изопропилмиристат 2,025 , Белый вазелин 87,0Соединение (1), пример 35 3,0П р и м е р 76 Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий сле 30 дующий состав, мас".;КетопрофенЗтанолОчищенная водаСоединение (1), при 35 мер 33,0Исследовано воздействие соединения примера 13 на подкожное проникновение кетопрофена, используя шкуру со спины безволосой мыши (женс 40 кая особь, каждая в возрасте 9 недель), с помощью метода диффузии клеток, который состоит из введения0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим определе 45 нием количества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методомжидкостной хроматографии - жидкостнойхроматографии высокого давления).Для сравнения повторили вышеописан 50 ный эксперимент, за исключением того,что вместо тестируемого раствора,содержащего соединение примера 13,ввели контрольный раствор, не содер"жащий это соединение. Результаты55 по активности соединения примера 13представлены в табл.2,1,025,020,012,04,0 34,8 мьйирующее воздействие на проникновение кетопрофена,П р и м е р 77, Приготовлен аэрозольный раствор следующего состава,мас,Ф:Кетопрофен 1,0Изопропилмиристат 1;0Этанол 20,0флеон 75,0Соединение (1) пример 13 3,0П р и м е р 78, Приготовлена гидрофольная мазь следующего состава,мас.3:ИндометацинЬелый вазелинСтеариновый спиртПропиленгликольНСО Метил-и-оксибензокислота 0,1Пропил"и-оксибензокислотаОчищенная водаСоединение (1), пример 13 3,0Активность соединения примера 13определяли с помощью метода диффузииклеток так же, как в примере 76, заисключением того, что тестируемоесоединение заменили вышеуказаннойтестируемой мазью. Результаты представлены в табл.3.Как видно из табл.3, проникновение индометацина способствует до- .бавление соединения примера 13,.П р и м е р 79, Приготовлена гелевая мазь следующего состава,мас.4:Индометацин 1,0Диизопропиловая кислотаЭтанол 48,0Очищенная вода 46,9Соединение (1), пример 13 3,0Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клетоктак же, как в примере 76, за исключением того, что вместо испытываемого раствора брали вышеуказаннуюмазь, Результаты приведены в табл.1,Как следует из таблицы 4, проникновение индометацина в значительнойстепени усиливается при добавлениисоединения по предлагаемому изобретению,П р и м е р 80 Приготовлен кремследующего состава, мас,.;Преднизолон 3,0Триэтаноламин 0,1Глицерин 3,0Моностерилглицерин 4,0Стеариновая кислота 15,0Очищенная вода 69,9 О Соединение (1), пример 65 5,0П р и м е р 81. Приготовлена мазьследующего состава, мас 0:Динатрий хромогликат 1,0 15 Полиэтиленгликоль 4000 43,0Цетиловый спирт 5,0Полисорбат 60 5,0Изопропилмиристат 5,0Пропиленгликоль 15,0Полиэтиленгликоль 300 23,0Соединение (1) пример 54 3,0П р и м е р 82. Приготовлен раствор следующего состава, мас,ь:Пиндолол 4,0Пропиленгликоль 46,5Этанол 46,5Соединение (1), представленное в табл.5 3,0Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида УясагЯсгахп весом 200 -.250 г в каждой,у которых шкура на спине выбрилиэлектробритвойКаждым из испытываемых растворов(содержание пиндолопрепараты) обработали выбритую шкуру на спине крысодной из групп в количестве 150 мкл//2,5 Х 2,5 см 2 и затем заклеили этот 4 О участок. Через 3 ц после обработки уподопытных крыс взяли кровь для определения с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением концентрации пиндолола в сыворотке. Ре зультаты представлены в табл.5.Для сравнения вышеописанный опытповторили, за исключением того, чтоиспользовали контрольный раствор, который отлицался от тестируемого толь ко тем, цто не содержал соединений(1), также проделали сравнительныйэксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличалсяот тестируемого только тем, что соединение (1) заменили сравнительнымсоединением. Результаты представленыв табл,5.Как видно из табл.5, соединениетельной степени способствует подкожной абсорбции пиндолола в сравнении с контрольной группой и также удовлетворительно воздействует на абсорбцию пиндолола по сравнению со сравнительным соединением, Кроме того на спинном участке шкуры, обработанном тестируемым соединением с содержанием соединения (1), не выступило ничего необычного, такого как эритема или отек.П р и м е р 83 Приготовлен тестируемый раствор следующего состава,. ма с, ь;Пиндолол 0,4Этанол 48,3Вода 48,3Соединение (1), пример 13 3,0Активность соединения (1) определяли с помощью метода диффузии клеток таким же способом, как в примере 76, за исключением того, что вышеуказанный тестируемый раствор испольэовали вместо раствора, испытываемого в примере 76. Результаты представлены в табл,б.Как видно из табл.б, соединение (1) оказывает значительное, способствующее проникновению индолола, действие по сравнению с контрольной группой, а также показывает удовлетворительную активность в сравнении со сравнительным соединением.П р и м е р 84, Приготовлена акриловая лента следующего состава,мас,3(г):Еиндололр1 2Ника зол ТБ3.7, 68Лимонная кислота 0,6Соединение (1), пример 13 0,721,0 мг/см 2Активность этого соединения определяли с помощью метода диффузииклеток так же, как в примере 76, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см 2 (включающую 0,8 мг пиндолола), Результаты представлены в табл,.7.Как видно из табл.7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавления соединения (1). П р и м е р 85. Ериготовлен конт.рольный и тестируемый раствор соответствующего состава, приведенныйв табл.8:В опытах использовали несколькогрупп крыс,; в каждой из которых было по четыре мужских особи крысИясаг-Бсгап весом 200 - 250 г,которым не давали пищу в течение24 ч, Каждый из контрольных растворов А и В и тестируемый раствор наносили на выбритую шкуру на спинекрыс одной группы в количестве175 мкл/2,5 х 2,5 см и затем этиучастки заклеили. Указанным крысамподкожно ввели 20-ную глюкозу Через 2 ц после введения глюкозы укрыс взяли кровь и исследовали ее на20 содержание в ней глюкозы.Для сравнения вышеуказанный опытповторили, за исклюЧением того, цтов испытываемый раствор вместо соединения по примеру 13 ввели аэон,Еще для сравнения кровь крыс одной группы, которая подверглась только голоданию в течение 24 ц (далее"нормальная группа"), исследовали насодержание глюкозы в крови. ДалееЗО группы крыс, которым ввели контроль-ный раствор А, контрольный растворВ и тестируемый раствор, названы"контрольная группа А", "контрольнаягруппа В" и "тестируемая группа" соответственно. Результаты опытовпредставлены в табл.9,Как видно из табл 9, контрольнаягруппа В (в которой использован одинглибенкламид) не оказывает какого-ли 40 бо воздействия на гипоглицеминовуюактивность по сравнению с контрольной группой В, в то время как тестируемая группа (в которой использова-,но соединение (1) оказывает знацитель 45 ное воздействие на усиление абсорбции глибенкламида, в результате чегоглибенкламид абсорбируется подкожнои понижается уровень глюкозы, Крометого, соединение (1) оказывает более50 сильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с Азоном,использованным в качестве сравнительного соединения.е р и м е р 86 Приготовлен тестируемая эмульсия следующего состава, мас,4Глибенкламид 1,0Моноолеоилглицеринпилогулутаминовый эфир 47,0Очищенная вода 47,0 Соединение (1), пример 13 5,0 П р и м е р 87. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, мас,Ф:5-Фторурацил (5-Гц) 1,8 Этанол 47,6 Вода 47,6 Соединение (1), пример 13 3,0 Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что вышеописанным тестируемым раствором заменили раствор, использованный .в примере 76Результаты приведены в табл,0. Как видно из табл 10, добавлениесоединения (1) значительно увеличивает проникновение 5-Рц по сравнениюс контрольным, а сравнительные соединения не проявляют никакой активности,ФП р и м е р 88, Приготовлен тестируемый раствор следующего состава,мас,3:Фенол красный 0,07Очищенная вода 96,93Соединение (1), представленное в табл.11. 3,0Исследовали воздействие соединения (1) на подкожное проникновениефенола кратного, который труднопроникает под кожу, используя обезволошенную шкуру на спине женскихособей мышей (в возрасте 9 недель)и с помощью метода диффузии клеток,который включал добавление 0,5 млраствора хлористого натрия, содержащего 2 мМ фенола красного, донору,после чего определяли количествофенола красного, проникшего в слойрецепторов,с помощью быстродействующего денситометра (559 нм), Результаты представлены в табл.11.Как видно из табл.11, использование соединения (1) в тестируемомрастворе приводит к значительномуусилению абсорбции фенола красного1 о сравнению с контролем и наблюдается удовлетворительное усиливающее воздействие по сравнение со сравнительными соединениями.П р и м е р 89. Приготовлен тестируемый раствор следующего состава,мас.; Препарат из табл,12 1,0Этанол 48,0Очищенная вода 48,0Соединение (1), пример 13 3,0Активность препарата определялипо методу диффузии клеток так же,как в примере 76, эа исключениемтого, цто вместо тестируемого раствора по примеру 76 использоваливышеуказанный тестируемый раствор,икблицества различных .препаратов,проникших через кожный барьер, из меряли стандартными способами, Результаты (средние значения 3 - 7кожных клеток) приведены в табл.12,Как видно из табл.12, использование соединений (1) приводит к значительному увеличению проникновения различных препаратов.П р и м е р 90., Приготовленысвечи указанного ниже состава и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждая из которых включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5 кг.ЗО Эти три вида свечей вводили в рек.тум кроликам в количестве 0,3 гсвечей/кг соответственно. Затемчерез ушную вену через определенные интервалы времени у кроликов взяли кровь для определения содержания глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы. Для сравнения этотопыт повторили, эа исклюцением того, цто соединение по примеру 13 за менили на Азон, Результаты представлены в виде изменения уровня глюкозыв крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей.Как видно из табл.4, в контроль" 45 ной группе (ввели только инсулин),не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальной группой. С другой стороны, в тестируемой группе (использовано соеди нение по настоящему изобретению) заметна значительная гипоглицеминоваяактивность в крови и, кроме того,не наблюдается никакого ранящеговоздействия на слизистую оболочку 55 той части ректума, в которую введен,.свеча.П р и м е р 91, Приготовлены свечи с антибиотиками и исследовали иадействие в контрольной и тестируе25 17 17504 мой группах., Каждая группа включала по 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5 кг каждыйКаждый из кроликов был лишен пищи в течение 24 ч перед опытом Зти два5 вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соответственно. После этого через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жидкостной хроматографии с высоким давлением определяли концентрацию антибиотика в сыворотке. Результаты представлены в табл.16.АУС - площадь под кривой на хрома.тограмме.Как видно из табл.16, соединение (1) в значительной степени способст- . вует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков, 20П р и м е р 92 Приготовлены свечи следующего состава, мас.Ф:Препарат,представленныйв табл. 17 1,7Витепсол Н96,0Соединение (1), пример 13 3,0Повторили опыт примера 91, за исключением того, что использовали . вышеуказанные свечи и в каждой группе было 3 - 4 кролика. Результаты представлены в табл.17.Как видно из табл.17, соединение предлагаемого изобретения значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Ги.35 2218,П р и м е р 93. В качестве одногоиз тестов на соединениях (1) наих локальную токсичность был проведен основной тест на раздражениекожи, используя в качестве объектовкроликов. Более конкретно, накоротковолосую шкурку спины японских кроликов массой 2,5. - 3,0 кгкаждый положили липкий пластырь,предназначенный для испытаний партии,на который по каплям нанесли 100 мл3/-ного испытательного раствора каж-дого из соединений примеров 13,35,54и 67 в 100 мл полиэтиленгликоля300, и затем плотно прикрепили егок спинной шкурке на 24 ч. Реакциюраздражения спинной шкурки этихкроликов оценивали 3 раза, через24, 48 и 72 ч после снятия пластыря, используя способ, соответствующий методу Драйза.Для сравнения вь 1 полнили вышеописанную процедуру, за исключением того, что вместо 33-го испытательногораствора использоваликонтрольныйраствор (только полиэтиленгликоль)и была выполнена еще одна процедура,где соединение (1) было замененосравнительным соединением азон вуказанном 3-ном испытательном растворе.Результаты активности соединений(1)приведены в табл,18, в которойобщая оценка представлена следующимуравнением:Оценка через 24 ч + оценка через 72 чЬщая оценка - -р ц р2 45 50 55 и она классифицируется как слабоераздражейие (0 - 2 точки), умеренноераздражение (2 - 6 точки) и серьезное раздражение (6 - 8 точек),Как видно из табл 18, соединение (1) почти не проявляют раздражающее воздействие на кожу, как и контрольный раствор, однако сравнительное соединение Азон проявляет умеренное раздражающее воздействие в течение временного периода по меньшей мере 72 ч.Из вышеописанного теста можно установить, что соединения (1) оказывают чрезвычайно слабое раздражаю. щее воздействие на кожу,П р и м е р 94. Для рассмотрения вопроса об общей токсичности соединений (1) провели испытания с использованием крыс для определения, проявят ли эти соединения острую токсичность на крысах при введении перорально или подкожно. Более конкретно, создали группы, каждая из которых состояла из 4 - 5 мужских особей крыс весом 100 - 120 гм, этим группам вводили соединения (1), причем одна крыса получала 0,5 мл/10 г, В течение одной недели после введения крысы группы наблюдались для определения их общих симптомов, измененияв весе и смертности. Для сравнениявышеописанная процедура повторялась,;.,используя сравнительное соединение вместо соединениЙ (1). Результаты в виде ЛД приведены в .табл,19.