Способ получения лактамов

ОЮЗ СОВЕТСНИХ ЦИАЛИСТИЧЕСКИХ СПУБЛИН( 9) (Н) 423 АЗ 1)5 РЕТЕНИ И ОПИСА К ПАТЕН ГУ ноу аса обуинермулы Ы Ы= 2 - 10,руется слеующ и,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР 1(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТАМОВ(57) Изобретение касается замещенныхлактамов, в частности получения соединений общей Формулы 1: Изобретение относится к сп получения нбвых химических со ний, а именно лактамов общей 207/27, 227/087//А 61 к 31/395 Е-Я-/СН) -К-С(0)-(СНд)-(СН), гдеК = С -С-алкил, щ = 1 или 3, и. == 2 - 1 О, которые увеличивают проницаемость и проходимость веществ, цтоможет быть использовано в медицине,Цель - создание новых более активныхмалотоксичных веществ указанногокласса, Синтез ведут реакцией соединений формулы 11:БН-С(0)-(СН)-(СН) д с гидридомнатрия в инертном органическомрастворителе при кипении с последующей обработкой полученного На-соединения сначала дибромидом ф-лы 111:Вг-(СН)п -Вг, а затем, тиолом ф-лы1 Ч; К-БН в присутствии 1,8-диазобицикло (5,4,0) ундеценапри 2060 С, Новые вещества малотоксицныи усиливают Фармакологические эффектширокого диапазона лекарственныхвеществ, 19 табл,которые увеличивают проницаемостьи проходимость лекарственных веществ и могут найти применение в медицине в качестве промоторов абсорбции,Целью изобретения является разработка на основе известных методовспособа получения новых соединений,обладающих ценными Фармакблогицескими свойствами,Изобретение иллюстрид ими примерам1750423 Таблица 2 Тестируемое соеКоли- честАктивность динение во подо пытныхмышей П р и м е ч а н и е.1Количество проникшегоза 48 ч кетопрофенав тестируемой группе Активность Т а б л и ц а 3 Коли- цестКоличество накопленного проникшего индометацина, мг/мл Активн- остьь Тестируемое сое" динение во подо пыт через 48 ц церез 24 ц ныхмышей 0,70,1 4,4+0,4 1,0 1",2+0,7 3,2 П р и м е ч а н и е. Активност ь -Контрольное оое"динение(носитель) Соединение примера 12 Контрольный раствор 2 Соединение попримеру12 Количество накопленного проникшего кетопрофена, мкй через 24 ч через 48 ч 15,Ы 2,0 42,4+5,9 1,0 64,6+ ,3 140,4+0,4 3,3В Количество проникшегоза 48 ч кетопрофенав контрольной группе Количество проникшего индометацинав исследуемой группе за 48 ч,Количество проникшего индометацинав контрольной группе за 48 ц1750423 21 Таблица 4 Актив-ность Коли- цестКоличество накопленноТестируемое соего проникшего индометацина, мг/мл динение подо пытчерез 48 ч через 24 ч ныхмышей Контроль,Примеча ние,Количество проникшего за 48 ч индометацина в исследуемой группе АктивностьКоличество проникшего за 48 чиндометацина в контрольной группе Т а б л и ц а 5 Тестируемоесоединение Содержание пиндолола в сыворотке,мг/мл Активность Контроль(носитель) 34,4+22,2 1,0 Соединениепримера 4 1084,4+134 2821, 2+93, 5. 31,5 23,9 Азон Примечание,Концентрация пиндолола всыворотке в тестируемойгоуппеАктивностьВе щ е ее ееиКомнцентрация пиндолола всыворотке в контрольнойгруппе 156,04 49,3 182,2-1-99,8 338,2+52,5 241,3+147,221, 1+16, 6 199,1+98, О 183,2+66,0 285,3+83,3 179,6+42,3 12,78,816,2 12,7 14,8 27,5 19,625 1750423 Таблицаб Тестируе- Колимое сое- честНакопленное колицестАктивность во проникшего пиндолола, мкИ во динение подо пытцерез 24 ч церез 48 ч ныхмышей Контроль(носи-тель) 1,6+0,1 3,7+0,3 1,0 4 СоединеНИР ПРИ- мера 12 ч 50,0+7,0 127,6+4,8 34,5 1-этил 2-пирролидон 4 1,3+О э 1 217+0 2 0 э 7 Пирроли- дон-кар- бокисло 4 1,О+0,0 1,9+0,1 0,5 та Примечание.Количество проникшего за 48 цпиндолола в испытываемой группеАктивностьКоличество проникшего за чо чпиндолола в контрольной группе Та бли ца 7 Накопленное колиТестируемое соединен.ие Активность чество проникшего пиндолола, мкг/мл через24 ц через48 ц Контроль(носитель) 33991 929+25 1,0 СоединеНИР ПРИмера 12 1212+30 3634+54 3,9 П р и м е ч а н и е.Количество проникшего за48 ч пиндолола в тестиоуемой группе АктивностьКоличество проникшегоза 48 ц пиндололэ в контрольной группе1750423 КомпоненИспытываемый Контрольный растяпр А Контрольный раствор В ты раствор ГлибенкламидЭтанол 0,649,7 0,648,2 50 0 чищен- . ная вода 48,2 Соединение (1) (пример 12) 3,0 Та,блица 9 Группа Содержаниеглюкозы, мг/дл СкороСть снижения, 3; Уровень глюкозы в контрольной группе В или тестируемой группе - уро-. вень глюкозы в нормальной группе100 Уровень глюкозы в контрольной группе А - уровень глюкозы в нормальнойгруппе1 Скоростьснижения = 1" 50 . 49,7 Нормальная группа704 Контрольная группа А 154+10 Контрольная группа В 15717 Тестируемая группа (ис- пользованиесоелинения приме ра 12) 115+ 4 Габлица 81750423 Табли ца 10 Тестируемое соеНакопленное количество проникшего 5-Гц,мкМ Коли- цестАктивность динение во подо пытчерез 48 ц через 24 ц ныхмышей Контроль-"гКолицество проникшего за чб ч5-Ги в контрольной группеТаблица 11 Накопленное количество проникшего фенолакрасного, мкМ Коли- цестАктив"ность Тести руемое сое- динение подопытчерез 24 ц церез 48 ч ныхмышей Контроль(носитель) 8 0,0+О,О 0,6 л.0,2 1,0 Соеди- нение примера Азон П р и и е ч а н и е, Коли цест в о проникшего за 4 8 ч фенола красного в тестируемой группе Количество проникшего за 8 чАктивность Фенола красного в контрольной группе Соединениепримера12 3 24,56,0 51,9+9,9 86,5ф 3 15,05,3 32,5+1,3 54,3 3 З,ч 7,6 14,5+0)7 24,2. 3 5,4 Хлордиазопоксид Никотиноваякислота Лидокаин 10,3 15,3 Зстрадиол 2,0 20 Тестостерон 2,5 2,4 СкгПолчмин М-аминобен 12,33,86,3 зокислота Кетотиен Клонидин . Таблица 13 Содержание компонентовв группах,Компон енты Нормаль- Контроль- Тестиной ной руемой 100 100 ВитепсолН100 100 Соединениепо примеру12 Инсулин1750423 34 Таблица 14 Таблица 15 Изменение уровня глюкозыв крови по отношению кпервоначальному, мг/мл,через Свеча Компоненты,входящиев СБТ-свеСодержаниес Содержание Компоненты,входящие вв АВРСкомпокомпоненментов,вес. свечи 0 5 ч 1 ч 3 ч тов,вес,О Нормальнаягруппа+О Цефалотин Иа Ямпициллин а 6,0 5ВитепсолН91, О. Контрольнаягруппа -1 6,0-29 ГруппаАзон 3,0 3,0 Т а б л и ц а 16 СЕТ-свечи АВРС-. свечи Тестируемое соеСмакс. мкг/мл Активность максмкг/мл Л.С, мкгмин/ /мл Активность динение Контроль+0,3 774,0 6,3 +0,4 443,03,0 Примеча ние,Л 1 С антибиотиков в тестируемойгруппеАктивностьЛУС антибиотиков в контрольной,группеАБС - площадь под кривой на.хроматограмме,Таблица 17 Препарат Тестируемое сое- Активность динение Индомета- Гоединение при,5цин мера 12 4,8 н 5-Рц Примеч ание;ЛС препарата в тестируемой группе АктивностьЛ 1 С препарата в контрольной группе Тестируемая группаТабли ца 19 ЛЛ о, введенная Вводимое соединение перорально подкожно Соединение попримеру 123 17Пример 1. Всмесь 0,44 г60 Ъ-ного гидрида натрия и 50 мл сухого толуола по каплям добавлялираствор 0,85 г 2-пирролидона в толуоле, выдержали при температурекипения с обратным холодильником втечение 1 ч, после цегЬ ввели 5,64 г. 1,2-дибромэтана, а затем прокипятили с обратным холодильником в тецение12 ц, в результате чего получилиреакционную смесь Приготовленнуютаким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, отогнали изнее путем перегонки под пониженнымдавлением растворитесь и подверглиперегонке с получением 1,60 г светложелтого 1"(2-бромэтил)-2-пирролидона.Полученный таким образом 1-(2 бромэтил)-2-пирролидон добавили всмесь 1,45 г н-децилмеркаптана с1,40 г 1,8-диазадицикло (5,4;О)ундецена(ДДУ) и 50 мл бензола, послечего всю массу выдержали с переме.шиванием .при комнатной температурев течение 10 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом,промыли водой, высушили, освободилиот растворителя путем перегонки подпониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,17 г бесцветного1-2- (децилтио)-этил-азациклопентан 2-она.Заключительную операцию перегонкипровели с помощью роторного испарителя с вращающейся стеклянной трубкой Г 70-2502,Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями.Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество,Температура колонки: 130 - 135 Спри остаточном давлении 0,2 мм рт.ст,Данные элементного анализа дляС( Нз,1 ОВ:Вычислено Ф, С 67 31 Н 10 94И 4,91 .Найдено, Ж: С 67,21; Н 10,76;и 4,88,П р и м е р 2. В смесь 1,32 гСОЗ-ного гидрида натрия и 100 млсухого толуола по каплям ввели раствор 3,39 г азациклогептан-она втолуоле, выдерживали при температурекипения с обратным холодильником втецение 1 ч,после чего ввели 22,0 г1,6-дибромгексана, а затем прокипя 50423 4тили с обратным холодильником в те=чение 12 ч, в результате чего полуцили реакционную смесь. Приготов 5ленную таким образом реакционнуюсмесь промыли водой, высушили,освободили от растворителя путем перегонки под пониженным давлением,после чего перегнали с получением6,62 г светло-желтого 1-(6-бромгек сил) -азациклогептан-она,Полученный таким образом 1-(6 бромгексил)-азациклогептан-он добавили в смесь 6,24 г н-пентилмеркаптана с 5,47 г 1,8-диазадицикло(5,4,0)ундецена(ДДУ) и 100 млбензола, после чего всю массу выдерживали с перемешиванием при 40с О60 С в течение 10 ч, подвергли экст 20 ракционной обработке этилацетатом1промыли водой, высушили, освободилиот растворителя путем перегонки подпониженным давлением, а затем перегнали с получением 6,69 г бесцветного25 1-1 6-(пентилтио) -гексил-азациклогептан-она,Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями,30 Внешний вид: бесцветный прозрачныймаслоподобный продукт,Температура колонки: 146 - 150 Спри остаточном давлении 0,5 мм рт.ст.Данные элементного анализа35 для 17 зз ОЯВычислено,Ж: С 68,1/; Н 11,10;и 4,68.Найдено,"ь; С 68,20; Н 11,29; М 4.75,П р и м е р 3 В смесь 0,44 г4 О 603-ного гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям ввели раствор 0,85 г2-пирролидона в бензоле, прокипятили с обратным холодильником в течение 1 ц, после цего ввели 7,32 г1,6-диЬромгексана, а затем всю массудополнительно прокийятили с обратнымхолодильником в течение 18 ц, в результате чего образовалась реакционная смесь. Приготовленную таким обра 50 зом реакционную смесь промыли водой,высушили, освоЬодили от растворителяперегонкой под пониженным давлениема затем подвергли перегонке, получив1,98 г светло-желтого 1-(6-бромгексил)2-пирролидона.Полученный таким образом 1-(ббромгексил)-2-пирролидон добавили5 175децена(ЛЛУ) и 50 мл бечзала, пос -ле чего всю массу выдержали прикомнатной температуре с перемеши"ванием в течение 15 ч, подверглиэкстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя отгонкой подпониженным давлением, а затем подвергли перегонке, получив 2,13 гбесцветного 1-6-(гексилтио)-гексилазациклопентан-она.Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующеесяследующими показателями,Внешний вид; бесцветный прозрацный маслоподобный продукт,оТемпература колонки; 129 - 133 Спри остаточном давлении 0,2 мм рт,ст,Данные элементного анализадля С 6 Нз, ЮЯ:Вычислено,Ж: С ь 7,51; Н 10,94;И 4,91.Найдено,й: С 67,39; Н 10,82; М 4,86.П р и м е р 4. В смесь 0,44 г607.-ного гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям ввели раствор 1,13 газациклогептан-она в бензале, выдержали с кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, послечего ввели 6,06 г 1,3-дибромпропана,а затем дополнительно прокипятилив течение 15 ч с обратным холодильником с получением реакционной смеси. Полученную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителяего отгонкой под пониженным давлением,а затем подвергли перегонке, получив 1,76 г светло-желтого 1-(3-бромпропил)- азациклогептан-она.Полученный таким образом 1-(3 бромпропил)-азациклогептан-он добавили в смесь 0,99 г н-гептилмеркаптана с 1,26 г 1,8-диазадицикло(5,4,0)ундецена(ДЛУ) и 50 мл бензола,после чего всю массу с перемешиванием при комнатной температуре втецение 12 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили отрастворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали,получив 1,91 г бесцветного 1-3-(гептилтио)"пропил 1- азадициклагептанона.Таким образом было получено соединение, характеризующееся следующими показателями.0423 О 5 20 25 30 35 40 45 50 55 Внешний вид; бесцветный прозрачный маслоподабный продукт,1оТемпература колонки; 130 - 134 Спри остаточном давлении 0,2 мм рт,стДанные эпементногоанализа дляСН,РОЯ:Вычислено,; 67,31; Р 10,94; И 4,91Найдено,: С 67,22; Н 11,15; И 4,88П р и м е р 5. В смесь 0,44 г6 Л-нога гидрата натрия с 0 мл сухого толуола по каплям ввели раствор1,13 г азациклогептан-она в толуоле, прокипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, послечего ввели 6,90 г 1,5-дибрампентана,а затем вновь прокипятили в течение17 ч с обратным холодильником, врезультате чего получили реакционнуюсмесь. Полученную таким образомреакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителяего отгонкой под пойиженным давлением, а затем перегнали, получив 2,06 гсветло-желтого 1-(5-бромпентил)азациклогептан-она,Полученный таким образом 1-(5 Ьромпентил)-азациклогептан-он добавили в смесь 1,59 г н-додецилмеркаптана с 1,32 г 1,8.-диазацикло(5,4,0)ундецена(ДДУ) и 50 мл бензола,после чего всюмассу выдержали с перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 ц, подвергли экстракцианной обработке этилацетатом,промыли водой, высушили, освободилиот растворителя его"атгонкой подпониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,57 г бесцветнога1- 5- (додецилтио)-пентил 1-азадициклогептан-она.Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями,Внешний вид; бесцветный прозрачный маслоподобный продукт,оТемпература колонки: 172 - 177при остаточном давлении 0,2 мм рт,ст,Ланне элементного анализадлЯ Сзы 1 ОВ;Вычислено,: С 72,00; П 11,82;и 3,65.Найдено,Ж; С 7215; Н 11,62", Н 3 ббП р и м е р 6. В смесь 0,4: г60 ь-нога гидрида натрия и 50 мл сухого толуола по каплям ввели раствор 1,13 г азациклогептан-она вталуоле, прокипятили с обратным хоКетопрофенЭтанол 2,847,1 лодильником в течение 1 ц, послечего ввели 9,00 г 1,10-дибромдекана, а затем дополнительно прокипятили с обратным холодильником в те 5цение 12 ч, в результате чего получили реакционную смесь Полученнуютаким образом реакционную смесьпромыли водой, высушили, освободилиот растворителя его отгонкой под 1 Опониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,79 светло-желтого1 в (10-бромдецил)-азациклогептан-она,Полученный таким образом в (10 бромдецил)-азациклогептан-он добавили в смесь 0,76 г н-бутилмеркаптана с 1,41 г 1,8-диазадицикло(5,4,0)ундецена(ДДУ) и 50 мл бензола,после чего всю массу выдержали с перемешиванием при комнатной температуОре в течение 15 ц, подвергли экстракционной обработке этилацетатом,промыли водой, высушили, освободилиот растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,50 г бесцветного 1 -10-(бутилтио)-децил -азациклогептан"2-она,Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующе- ЗОеся следующими показателями.Внешний вид; бесцветный прозрачный маслоподобный продукт,Температура колонки; 162 - 167 Спри остаточном давлении 0,5 мм рт,ст, З 5Данные элементарного анализа дляС оН ЗзфВ фВычислено,Ж: С 70,32; Н 1151;И 4,10,Найдено,й: С 70,57; Н 11,42; И ч,31: 4 ОП р и м е р ы 7 - 48, Соединенияобщей формулы Е получены аналогичнопримерам 1 - 6, В табл, указанызначения радикалов к, ш и п, а такжетемпература колонки45П р и м е р 49, Приготовленапробная мазь, имеющая следующий состав, вес,7.;Кетопрофен 5,0Пропиленгликоль 3,0 5 ОИзопропилмиристат 2,0Белый вазелин 37,0Соединение 1 (пример 37) 3,0П р и м е р 50, Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий 55следующий состав, вес,1; Очищенная вода 4/, 1Соединение 1 (пример 12) 3,0Исследовано воздействие,соединени,.1 на подкожное проникновение кетопрофена с использованием шкуры со спины безволосой мыши (женская особь1 каждая в возрасте 9 недель), с помощью метода диффузии клеток, который состоит во введении 0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим опрелелением количества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методом жидкостной хроматографии - жидкостной хроматографии высокого давления). Для сравнения повторили описанный эксперимент, за исключением того, что вместо тестируемого раствора, содержащего соединение 1, ввели контрольный раствор, не содержащий соединение 1. Результаты представлены в табл.2.Как видно из табл,2, добавлениесоединения 1 оказывает стимулирующеевоздействие на проникновение кетопрофена,П р и м е р 51, Приготовили аэрозольный раствор следующего состава0,вес. 0:Кетопрофен 1,0Изопропилмиристат 1,0Этанол 20,0флеон 75,0Соединение 1 (пример 12) 3 0П р и м е р 52. Приготовили гидрофильную мазь следующего составао,вес.4:Индометацин 1,0Белый вазелин 25,0Стеариновый спирт 20,0Пропилен гликоль 12,0НСО4,0Метил-и-оксибензокислота (пропил-и-оксибензокислота 0,1Очищенная вода 34,8Соединение 1 (пример 12) 3,0Активность соединения 1 определялис помощью метода диффузии клеток также, как в примере 50, за исключениемтого, что тестируемое соединение заменили указанной тестируемой мазью.Результаты представлены в табл.3.Как видно из табл,3, проникновениюиндометацина способствует добавлениесоединения согласно изобретению,175 П р и м е р 53. Приготовили гепевую мазь следующего состава, вес."; Индометацин 1,0 Ли зопропилов исп. т,.Этанол 48,0 Очищенная вода . 46,9 Соединение 1 (пример 12) 3,0 Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что вместо испьпываемого раствора брали указанную мазь. Результаты приведены в табл,4,Как следует из табл.4, проникновение индометацина в значительной степейи усиливается при добавлении соединения т,П р и м е р 54, Приготовили крем следующего состава, вес.З: Преднизолон 3,0.Глицерин 3,0Моностерилглицерин 4,0Стеариновая кислота 15,0Очищенная вода, 69,9Соединение 1 (пример 12) 5,0П р и м е р 55. Приготовили мазь следующего состава, вес.3.Динатрий хромгликат 1,0Полиэтиденгликоль 4000 43,01 етиловц.й спирт 5,0Полисорбат 5,0Изопропйлмиристат 5,0Пропиленгликоль : 15,0Полиэтиленгликоль 300 23,0Соединение 1 (пример 57) 3,0П р и м е р 56. Приготовили раствор следующего состава, вес,3;Пиндолол 4,0Пропиленгликоль 46,5Этанол 46,5Соединение 1, представленное в табл.5. 3,0Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида И 1 всвгБгап весом 200 -. 250 г в каждой, у которых шкуру на спине выбрили электробритвой.Каждым из испытываемых растворов (содержат пиндоло-препараты) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из групп в количестве 150 мкл/ /2,5 м 2,5 см и затем заклеили этот участок, Через 3 ч после обработки у подопытных крыс взяли кровь для 042310определения с помощью жидкостнойхр матогрп", ии с высоким давлениемконцентрации пиндолола в сыворотке,Результаты представлены в табл,5.5Для сравнения описанный опыт повторили, за исключением того, что использовали контрольный раствор, который отличался от тестируемого только тем, что не содержал соединений1. Проделали также сравнительныйэксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличалсяот тестируемого только тем, что соединение 1 заменили сравнительнымсоединением, Результаты представлены в табл.5. Как вйдйо из табл.5, соединение20 1 в тестйруемом растворе в значительной степейи",способствует подкожнойабсорбции- пиндолола в сравнении сконтрольной группой, а также удовлетворительно воздействует на абсорбциюпиндолола" по сравнению со сравнительным соединением, Кроме того, наспинном участке шкуры, обработанномтестируемым соединением с содержанием соединения 1, не выступило ни 30 чего необычного, такого как эритемаили отек,П р и м, е р 57. Приготовили тестируемый раствор следующего состава,вес.Ф:35 Пиндолол 0,4Этанол 48,3Вода 48 3Соединение 1 (пример 12) 3,0Активность соединения согласно4 п изобретению определяли с помощьюметода диффузии клеток таким жеспособом, как в примере 50, за исключением того, что указанный тестируемый раствор использовали вместо45 раствора, испытываемого в примере50. Результаты представлены в табл,б,Как видно из табл,б, соединение1 оказывает значительное способст 50 вующее проникновению пиндолола действие по сравнению с контрольнойгруппой, а также показывает удовлетворительную активность в сравнениисо сравнительным соединением,П р и м е р 58. Приготовили акриловую ленту следующего состава,17504 В опытах использовали несколькогрупп крыс, в каждой из которых20было по четыре мужских особи крысИзеаг-Ясгап весом 200 - 250 г, которым не давали пищу в течение 24 ч,Каждый из контрольных растворовА и В и тестируемый раствор наносилина выбритую шкуру на спине крыс однойгруппы в количестве 175 мкл/2,5 х42,5 см 2 и затем эти участки заклеили, Указанным крьсам подкожно ввели203-ную глюкозу, Через 2 ч после введения глюкозы у крыс взяли кровь и. исследовали ее на содержание в нейглюкозы,Для сравнения указанный опыт повторили, за исключением того, что в 35испытываемый раствор вместо соединения по примеру 12 ввели азон,Еще для сравнения кровь крыс одной группы, которая подверглась только голоданию в течение 24 ч (далее 40"нормальная группа"), исследовалина содержание глюкозы в крови. Далеегруппы крыс, которым ввели контрольный раствор А, контрольный растворВ и тестируемый раствор, названы 45"контрольная группа А", "контрольнаягруппа В" и "тестируемая группа" соответственно. Результаты опытовпредставлены в табл,9,50 Лимонная кислота 0,6Соединение(пример 12) О,2Активность этого соединения определяли с помощью метода диФФузии5 клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см (включающую 0,8 мг пиндолола).Результаты представлены в табл.7.Как видно из табл.7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавления соединения 1.П р и м е р 59. Приготовили 15 контрольный и тестируемый растворы состава, приведенного в табл.8,Как видно из табл,9, контрольная группа В (в которой использован один глибенкламид) не оказывает какого- либо воздействия на гйпоглицеминовую активность по сравнению с контрольной группой В, в то время как тестируемая группа (в которой использоваю но соединение 1) оказывает значительное воздействие на усиление абсорб 23ции глибенкламида, в результате чегоглибенкламид эбсорбируется подкожнои понижается уровень глюкозы. Крометого, соединение 1 оказывает болеесильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с азоном, использованным в качестве сравн тельного соединения.П р и м е р 60, Приготовили тестируемую эмульсию следующего составао,1вес. ь:Глибенкламид 1,0Моноолеоилглицеринпилоглутаминовый эфир 47,0Очищенная вода47,0Соединение 1 (пример 12) 5,0П р и м е р 61, Приготовили тестируемый раствор следующего состава,вес.В:5-Фторурацил (5-Рц) 1,8Зтанол 47,6Вода 47,6Соединение(пример 12) 3,0Активность соединения определялис помощью метода диффузии клеток также, как в примере 50, за исключениемтого, что описанным тестируемымраствором заменили раствор, использованный в примере 50.Результаты приведены в табл.10.Как видно из табл.10, добавлениесоединения 1 значительно увеличиваетпроникновение 5-Рц по сравнению сконтрольным, а сравнительные соединения не проявляют никакой активности,П р и м е р 62, Приготовили тестируемый раствор следующего составао,1вес А:Фенол красный 0,07Очищенная вода 96,93Соединение 1, представленное в табл,11, 30Исследовали воздействие соединения1.на подкожное проникновение фенолакрасного, который трудно проникаетпод кожу, с использованием обезволошенной шкуры на спине женских. особей мышей (в возрасте 9 недель) и спомощью метода диффузии клеток, кото-рый включал добавление 0,5 мл раствора хлористого натрия, содержащего2 мМ фенола красного, донору, послечего определяли количество фенолакрасного, проникшего в слой рецепторов с помощью быстродействующегоденситометра (559 нм), Результатыпредставлены в табл,11.Эти три вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соответственно. Затем через ушную вену через определенные интервали времени у кроликов взяли кровь для определения содержания глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы Для сравнения этот опыт повторили, за исключением того, что соединение по примеру 12 заменили на Азон, Результаты представлены в виде изменения уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей в табл.11,40 45 50 Как видно из табл.11, в контрольной группе (ввели только инсулин) не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальной группой. С другой стороны, в тестируемой группе (использовано 13 17504Как видно из табл.11, использование соединения 1 в тестируемом растворе приводит к значительному уси"лению абсорбции Фенола красного посравнению с контролем и наблюдаетсяудовлетворительное усиливающее воздействие по сравнению со сравнительными соединениями,П р и м е р 63, Приготовили тестируемый раствор следующего состава,вес.3:Препарат иэ табл.12 1,0Этанол 48,0Очищенная вода48,015Соединение 1 (пример 12) 3,0Активность препарата. определялипо методу диффузии клеток так же, какв примере 50, за исключением того,что вместо тестируемого раствора по 20примеру 50 использовали указанныйтестируемый раствор, и количестваразличных препаратов, проникших через кожный барьер измеряли стандартными способами, Результаты (средниезначения 2 - 7 кожных клеток) приведены в табл.,12Как видно из табл.12, использование соединений 1 приводит к значительному увеличению проникновения различных препаратов,П р и м е р 64, Приготовили свечи состава, указанного в табл.13,и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждаяиз которых включала 5 мужских особейкроликов весом 2,5 - 3,5. кг. 23м Ясоединение примера 12) заметна значительная "ипоглицеминовая активностьв крови и, кроме того, не наблюдается никакого ранящего воздействияна слизистую оболочку той части ректума, в которую введена свеча,П р и м е р 65., Приготовили свечи с антибиотиками состава, приведенного в табл.15, и исследовали ихдействие в контрольной и тестируемойгруппах. Каждая группа включала по5 мужских особей кроликов весом 2,5 -3,5 кг каждый,Каждый иэ кроликов был лишен пищи в течение 24 ч перед опытом. Эти два вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соответственно. После этого через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жидкостной хооматографии с высоким давлением определяли концентрацию антибиотика всыворотке, Результаты представлены в табл,16,Как видно из табл, 16, соединение по изобретению в зйачйтельной степени способствует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков.П р и м е р 66, Приготовили свечи следующего состава, наес.1;Препарат, представленныйв табл.17 1 у 7 Витепсол Н96,0 Соединение 1 (пример 12) 3,0 Повторили ойыт примера 65, за исключением того, что использовали указанные свечи и в каждой группе было 3 - 4 кролика. Результатыпредставлены в табл,17,Как видно из табл.17, соединение по изобретению значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Ри.П р и м е р 67. В качестве одного из тестов на соединениях 1 на их локальную токсичность был проведен основной тест на раздражение кожи с использованием в качестве объектов кроликов. Более конкретно, на коротковолосую шкурку спины японских кроликов массой 2,5 - 3,0 кг каждый положили липкий пластырь, предназначенный для испытаний партии, на который по каплям нанесли 100 мл 3-ного испытательного раствора каждого иэ соединений примеров 12, 37,3 8где в и и имеют указанные значения,обрабатывают тиолом общей ФормулыКЯН,где К имеет указанные значения,в присутствии 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундеценапри 20 - 60 С в средерастворителя 175042 где 1 п имеет указанные значения,действуют соединением общей ФормулыВг - (СЧ ),-г,где и имеет указанные значения,и полученное соединение общй Форму.лы О ица 1 б л Г а ПриСимволы и- (Снг)-СнСнг)7-СН З