Способ моделирования абстинентного синдрома

,16 9) .Би 3. 5 Пю 6 09 В 23/2 ЕНИЯ,кий институт ский, А.М.Маза.Соколовский,Н,Почтарьорпанпасо оцу,НИЯ АБСТ медицине, а изиологии, и ине, а гии, и ироваия меновых абстиш б ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗО АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(54) СПОСОБ МОДЕЛИРОВНЕНТНОГО СИНДРОМА(57) Изобретение относитсяименно к неврологии и нейр Изобретение относится к медиц именно к неврологии и нейрофизиоло может быть использовано для модел ния синдрома отмены опиатов, изучен ханизмов его развития и разработки эффективных методов купирования нентного синдрома. Целью изобретения является по ние воспроизводимости,Способ осуществляют следующимэом,Крысам линии Вистар (12 животных) ежедневно в течение 25-30 дней осуществляют внутрибрюшинные введения пикротоксина в дозе 1,0-1,2 мг/кг, При этом у животных первые 2 - 5 введений конвульсанта не вызывают развития судорожных реакций. Начиная с 3-6 введений отмечается возникновение судорожных вздрагиванийотдельных групп мышц, которые постепенможет быть применено при моделировании опиатной зависимости, Цель изобретения - повышение воспроизводимости. Животным в течение 25 - 30 дней ежедневно однократно вводят субконвульсивную дозу пикротоксина (1,0-1,2 мг/кг), а затем производят введение налоксона в дозе 2,0-5,0 мг/кг, Достигается у всех животных воспроизведение судорожных двигательных и вегетативных нарушений, характерных для опиат-обусловленной абстине н ции. Обладает признаками, положительно отличающими его от известных способов моделирования опиатной зависимости,но (8-9 введения) охватывают мышцы всео туловища, а затем (12- 18 введений) сопровождаются развитием генерализованных тонико-клонических приступов у большинства экспериментальных животных, После 25 - 30 инъекций конвульсанта генерализованные судорожные приступы регистриру- . ются у всех животных. Через 5 дней после последнего (30-го) введения пикротоксина крысам, подвергнутым киндлингу, вводят налоксон из расчета 2,0-5,0 мг/кг. Через 10 мин после применения налоксона у 7 из 12 животных наблюдается развитие судорожных вздрагиваний мышц морды и туловища, у этих животных отмечается нарушение равновесия, удлиняется время принятия нормальной позы при перевороте животных на бок (рефлекс переворачивания), развивается птоз, Остальные животные в этот период акинетичны, отмечается птоэ, удлинениевремени рефлекса переворачивания, В течение поеледующих 20 мин наблюдения у 5крыс регистрируются выраженные клонические судороги, охватывающие мышцы передних конечностей, еще у 6 животныхнаблюдаются отдельные миоклонические вздрагивания мышц туловища и головы. У всех крыс отмечается нарушение походки, равновесия, выраженный птоз, брадипноэ,брадикардия с периодами желудочковойэкстрасистолии продолжительностью,2 - 5 с, возникающие с частотой 1 - 5 в 5 мин, У 4 крыс отмечается интенсивный груминг во время которого животные падают на бок, не поекращая груминга. Защипывание хвоста корнцангом вызывает выраженную двигательнун оеакцию у всех животных с вокализацией, однако животные не локализуют источник боли. У 5 крыс из 12 наблюдаетсясимптом "отряхивания мокрой собаки", Втечение последующего наблюдения (30 мин) указанные проявления двигательных и вегетативных нарушений у животных сохраняются, судорожные реакции отмечаются увсех крыс, при этом выраженные клонические судороги передних конечностей регистрируются у 7 иэ 12 животных,П р и м е р 1. Крысе-самцу линии Вистар массой 250 г внутрибрюшинно однократно ежедневно вводят пикротоксин в дозе 1,2 мг/кг (всего 25 введений). При этом у крысы первые миоклонические вздрагивания мышц головы и туловища появляются после пятой иньекции пикротоксина, после восьмой лньекции отмечаются клонические судороги всео туловища, после тринадцатой иньекции - клонические судороги передних конечностей и после семнадцатого введения пикротоксина наблюдалась тонико-клоническая судорожная реакция с падением животного на бок, постприступной депрессией и вегетативными расстройствами. В последующем (до двадцать пятой иньекции) тонико-клонические приступы отмечались после каждого введенля конвульсанта.Через 2 дня после последнего двадцать пятого введения пикротоксина крысе внутрибрюшинно вводят налоксон в дозе 2,0 мг/кг, Через 9 мин после введения налоксона у крысы отмечается возникновение миоклонических судорог мышц морды, еще через 5,5 мин у крысы наблюдается эпизод "отряхивания мокрой собаки", нарушение равновесия, развивается птоз. В течение последующих 15 мин у крысы наблюдалось падение на бок, судороги мышц всего тела("корчи"), интенсивные грызения, Регистрация дыхательной активности и ЭКГ животного показало наличие у животного эпизодов бради- и тахипноэ, имеющих продолжительность от 2 до 10 с и возникающих с частотой 2 - 5 в 1 мин, а также развитие отдельных желудочковых экстрасистолий в течение "корчей" (максимальных судорожных проявлений), Через 47 мин после возникновения описанные судорожные, двигательные и вегетативные нарушения исчезали. Животные оставались малоподвижными, наблюдалась вэъерошенность шерсти, диарея, частый груминг.Таким образом, у животного с пикротоксиновымкиндлингом введением налоксона воспроизведен абстинентный синдром.Таким образом, приведенные данные показывают, что в условиях введения налоксона животным, подвергнутым пикротоксиновому киндлингу у последних возникают проявления синдрома отмены опиатов. При этом выраженные судорожные, двигательные и вегетативные нарушения отмечаются практически у всех животных, у которых повторными введениями субконвульсивной дозы пикротоксина воспроизведен киндлинг.Изобретение позволяет воспроизводить комплексный характер опиатной абстиненции, что наряду со значительной выраженностью отдельных симптомов свидетельствует о формировании тяжелого синдрома отмены опиатов, Кроме высокой воспроизводимости опиат-обусловленной абстиненции, преимуществом изобретения является воэможность моделирования опиатной зависимости без введения экзогенных опиатов. Это в значительной степени облегчает условия применения разработанного изобретения, что способствует более эффективному исследованию патогенетических механизмов опиатной зависимости и разработке методов купирования абстинентного синдрома, обусловленного отменой опиатов,10 20 25 30 35 40 45 50 55. Формула изобретенияСпособ моделирования абстинентного синдрома путем введения лекарственных веществ экспериментальному животному,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения воспроизводимости, производят ежедневное однократное в течение 25- 30 дней введение пикротоксина в дозе 1,0-12 мг/кг, а затем вводят налоксон в дозе 2,0-5;0 мг/кг.