Способ получения 3-5-рибонуклеотидов

СОКИ СОВЕТСКИСОЦИАЛИСТИЧРЕСПУБЛИК 12 Р 19/64, Р 19/64 /2 К 1;465) ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ВСЕСОфОЗБЯ)3," Н ПАТЕН 67164972. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫ(71) Дзе Апджон Компани(72) Александр Деметриос Аргуделии Дейвид Вумак Стромэн(57) Изобретение относится к микробиологии и касается получения биологически активных веществ. Цель изобретения - разработка способа получения новых биологически активныхсоединений, обладающих высокой антибактериальной активностью. ШтаммБсгерсощусез госЬе ИВЫ, 3533 выращивают в жидкой питательной среде.Проводят ферментацию и инкубирование. Далее собирают фильтраты культур, выделяют целевые продукты, Полученные вещества проявляют активностьпротив грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Они могутиспользоваться в качестве дезинфецирующих и лечебных средств. 17 табл,1303036 22Продолжение табл.7 2868,3 1069,5 1600,01576,0635,5889,1 28 10 13 1089,8 1055,0 1641,5 32 13 647,0 14 33 1463,0 34 1299,1 14206 13675 15 16 3335,2 3267,7 3210,7 1213,2 17 991,5 17 1,7 Тип АЧС ВК 0 10 ВИЭ АЧС 22 27 АЧС 22 29 ВКЗ АУС БН АЧС 45 24 ВК 0 38 60 АЧС 40 БН ВКЭ 36 БН ВКБ 30 20 23 ВЮ Частота полосы,см1303036 28 37 37 39 12 13 39 13 40 19 41 19 42 42 21 Таблица Тип Частота полосы, Интенсив- Тип см иост Т,ЖБН 10 1055., 1 992,4 973,2 956,8 929,8 12 ВИ) АЧС 25 БН АЧС 36 26 АЧС БН ВЮ АЧС 48 36 АЧС 889,2 АЧС 31 38 БН 46 АЧС 43 40 АЧС ВВЭ БН 40 ВВЭ АЧС 43 17 ВВЭ 48 35 БН АЧС 48 37 АЧС 43 39 ВИ)БН 43 31 БН 40649,1 АЧС . 35 3387,4 3114,4 2962,0 2931, 1 2879,1 2863,6 2833,7 2509,6 1685,0 1647,4 1605,9 1576,0 1556,7 1463, 1 1423,6 1685,8 1071,5 1462,1 1089,8 1056,0 3330,3 1215, 1 3224,3 1647,3 П о олжение табл.1 1 1425,51367,5 .991,5978,11296,21602,01574,0721,3 Частота полосы, Интенсивсмность Т,7. 859,3 813,0 811,1 798,6 782,2 768,7 707,9 669,31303036 30 29 5 6 1384,0 32 634,6 585,4 567,1 523,7 447,5 АЧС 37 АЧС 1331,0 1297,2 1255,8 1214,3 1090,8 1070,6 43 38 ЯН 38 34 ЯН 24 АЧС 17 АЧС 39 АЧС 10 АЧС Частота, см Т,% 32 34 10 10 12 35 36 24 Зб 26 37 38 26 38 31 31 Частота полосысм Интенсивность Т,% Ти 3 250 3335 ЯН 1213,3,27,2 ЧС 1685,01070,5 1090,7 1055,0 3387,3 1647,3 1214,2 1255,7 3114,4 2962,0 2931,0 1463,0 889, 1 Продолжение табл,12 Таблица 131303036 31 39 АЧСМ АЧС 41 АЧС ВКПМ 14 БН АЧСМ АЧС 42 51 АЧС ВКРМ 73 42 АЧС ВКР БН АЧС 51 АЧС 36 21 АЧС АЧС 26 46 34 АЧС АЧС 42 ЯНР 18 АЧСМ34 1303036 33 Продолжение табл.15 3, 4 1462,1 3227,1 1598,1 1213,2 1149,6991,5972,1 42 42 21 о Тип Частота полосы,см9 ВКВ Частота полосы, Интенсивсм ф ность Т,Е 1174,7 1147., 7 АЧС 33 ВКП 22 1088,9 АЧС ВКВ 21 1070,6991,5972,2956,8 АЧС 31 33 АЧС 34 33 БН 43 44 БН ВКР 2522,0 44 61 929,8 АЧС 889,2 860,3 1683,0 1634,8 28 41 АЧС АЧС ВКЭ АЧС 36 1598,2 1571,2 14 АЧС АЧС 32 38 26. 1534,5 38 38 36 33 АЧС АЧС ВК 0 34 34 БН 32 29 АЧС АЧС 31 30 АЧС АЧС 30 37 АЧС 29 БН 16 3880,6 3234,0 2963,0 2929,2 2878,1 2862,7 2744,0 1482,4 1461,2 1448, 7 1413,9 1384,0 1359,9 1312, 7 1250,9 1213,3 800,5 783,1 715,6 705,0 679,9 635,6 584,5 571,9 523,7 502,5 447,5 Таблица 16 Интенсив- Типность Т,Е,31 16 31 32 32 21 22 33 26 33 28 Составитель Г. СмирноваТехред Л.Олейник Корректор Т. Колб Редактор В. Петраш Заказ 1228/58 Тираж 500 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб, д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1683 ь 0 1634,7 107015 3380,5 1088,8 3234,0 1598,1 1213,2 1571,1 2929,1 2963,0 1534,5 889, 1 1384,0 1250,8 1359,8 502,5 2878,0 1174,6 635,5 523,6 783 эО 571,8 2862,6 1147,60362заполненную 600 мл Амберлита ХАД со скоростью потока 40 мл/мин, Отработанный продукт тестируют на биоактивность до и после обработки щелочной фосфатазой и сливают, Колонкупромывают 2 л воды. Водную промывкутакже проверяют на биоактивность перед и после обработки щелочной фосфатазой и сливают, Затем колонку элюируют смесью метанол - вода (7030 об/об), Собирают фракции по20 мл со скоростью 20 мл/мин,Фракции 12-80 объединяют, концентрируют до водного раствора и сушатвымораживанием до получения препарата АДА,1 в количестве 12,22 г,В другой серии опытов 6 л Ферментационного бульона, содержащего 2 гтрансформированного П, обрабатывают как описано вышее, Метанольныеэлюаты из колонки с Амберлитом ХАД собирают, раствор, не концентрируядосуха, хроматографируют на Дауэкс.Для этого приготавливают колонку с300 мл Дауэкс(Х) в ацетатнойформе. Через колонку пропускают ме- танольный раствор АДАВ рН 8,2,Отработанный продукт собирают соскоростью 2,.5 мл/мин - фракции 1-60по 20 мл. Затем колонку промывают1,5 л воды (10 мл/мин; фракции бб 108). После этого колонку элюируют5%-ной уксусной кислотой (скорость10 мл/мин, Фракции 109-310)., Получа 35 ют следующие группы фракций:Группа Фракции Объем, мл 1303Изобретение относится к микробиологии, и касается получения биологически активных веществ.Цель изобретения - разработка способа получения новых биологически 5 активных соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью 1 п ч 1 чо в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры,П р и м е р, ЯСгерошусев госЬе 1 ЯВЗЛ, 3533 выращивают в среде,. содержащей, г/л: глюкоза 10, Рьйсо пентон 4, Рд.йсо дрожжевой экстракт 4, МАМБО Н О 0,5; КН РО 2; К НРО 4, в течение трех дней при 28 С в круговой качалке, Мицелий используют для инокулирования ферментационной среды указанного состава. Ферментацию проводят в течение 48 ч при 28 С в круговой качалке. В конце 48-го часа ин кубирования добавляют Удо конечной концентрации 50 мг/л и ферментацию продолжают при 32 С. Спустя 12 ч еще раз добавляют 0-57930 до кон 25 центрации 150 мг/л. Соединение П57930 имеет следующую структурную формулу:155 Спустя еще 12 ч инкубирования концентрацию 0-57930 повышают до 250 мг/л. Ферментацию продолжают при 32 С в течение 24 ч. Далее собирают фильтраты культур и определяют содержание соединения Ц. Концентрация последнего не более 1 мг/л, 249 мг/л соединения транспортированы в бионеактивный материал.Используемый штамм Бгерсотусез госЬех является известным и хранится в коллекции БККЬ под номером 3533.Берут 12 л Ферментационного бульона, содержащего 3 г инактиварованного П, фильтруют при рН 7,7, Содержащую мицелий лепешку промывают 1,2 л воды и удаляют. Прозрачный Фильтрат и промывки объединяют, устанавливают рН 6,0 н пропускают через колонку,1 1-80 1000 (АДАА) 2 81-110 600 (АДАА) 3 111-130450 (АДА ЗА) 4 131-150 450 (АДАА) 5 151-190 900 (АДАА) б 191-230 900 (АДАА) 7 231-2 О 900 (АДА-А) 8 22-310 900 (АДАА)Тестирование до (-Е) и после (+Е) обработки щелочной фосфатазой дает следующие результаты; гуопе (Я. 1 пеа) -Е +Е 31 52 36 4934 45 18 40 25 30 27 29 27 29 29 311 ЗОЗОЗ 63Группы 1 и 2 объединяют, концентрируют до водного раствора и высушивают вымораживанием до получения препарата АДА.1 в количестве 1,48 г. Группы 3 и 4 также объединяют и обра батывают аналогичным образом до получения АДА,2 в количестве 2,5 г.Препараты АДА.1 и АДА.2 после обработки щелочной фосфатазой дают Б = = 57930. ЮПрепараты АДА.1, АДА=21 и АДА.2 объединяют и очищают методом распределения в двойном противотоке. Ма-териал, полученный при объединении указанных препаратов,. в количестве 15 160,20 г растворяют в 25 мл (каждая фаза) системы растворителя, состоящей из равных объемов 1-бутанола и воды (1:1). Эти растворы вводят в центральные трубки изготовленного из 20 стекла устройства для двойного распределения в противотоке (100 трубок, 25 мл/фаза). Полученное распределение анализируют спустя 150 циклов на биоактивность перед (-Е) и после 25 .(+Е) обработки щелочной фосфатазой. Получены следующие результаты:Верхняя машина Еопе(Б.1 цсеазепз 111 че) -Е +Е Верхний коллектор Еопе (8.1 цСеазепзь 1 че) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 15 47 17 47,5 17 47 18 47 17,5 48 17 48 16 48 15 50 Следы 50 Следы 4948,54848,54930 50Следы 5115 5216 5321 54,Нижний коллектор Еопе (Загсхпа1 цееа-зепзхсдче) 30-Е +Е Нижняя машина Еопе (8,1 цйеазепзСдче)Получают следующие группы фракций. Каждую из групп концентрируют до водного раствора и высушивают вымораживанием до получения соответствующих препаратов: группа 1 - нижний коллектор 1-50 ф группа 11 - нижний коллектор 51-100; нижняя машина - 50-30; группа 111 - нижняя машина 29-0,верхняя машина 1-50, верхний коллектор 100-30. 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 17,5 54 17 53,5 19 53,5 20 53,5 21 53,5 22 53,5 24 53,5 26 53,5 28 53,5 30 52,5 32,5 52 33 52 35 52 36 . 52 39 49 41 47 43 48 43 46 43 43 35 35Группа 1111111 ЧЧЧ 1Ч 11 Группа 1 (АДАВ) содержит Н- -57930 и ее сливают. Группа 11 (АДА 69 С) содержит неизвестный материал;который дает Бпри обработке 45щелочной фосфатазой. Уф: Л ,=275 нм.Группа 111 (АДА) содержит 0-57930-цитидилат, и ее затем обрабатывают.Уф: смак= 270 нм. Группа 1 Ч (АДАЕ)содержит П-аденилат. Уф: 1,Ц=260 нм. Группа Ч (АДА) содержитсмесь 0-57930-аденилата, Б-уридилата и Б"57930-гуанилата. ГруппаУ 1 (АДАС) содержит П-гуанилат, и ее затем обрабатывают. УФ Л, =254, плечо на 275 нм, Группа Ч 11(АДАА) содержит смесь Б-гуа,нилата и 0-57930-уридилата, затемэтот раствор обрабатывают. Еопе (Б. 1 ыеаз епз хяе) Фракция 3 9 12 15 18.21 24 27 30 33 36 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 38 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 39 5Получают следующие группы препаратов: из первой группы - препарат АДА. 1.(9, 78 г); из второй - препарат АДА.2 (0,30 г); из третьей - препарт АДА.3 (5,29 г), Препараты АДА,2 и АДА.3 объединяют и очищают с помощью хроматографии на ДЕАЕ-Сефадексе.Перемешивают 300 г ДЕАЕ-Сефадекса Ав течение 1 ч с водой и в течение 2 ч с 0,5 н. водной гидроокисью нат" рия. Ионообменник промывают водой до тех пор, пока рН не достигает значения .7,5. Затем материал перемешивают в течение 2 ч с 0,5 н,водной ук сусной кислотой, промывают водой до нейтрального рН, выливают в колонку и набивают под давлением 0,9 кг до постоянного веса. Затем колонку промывают 4 л воды, 8 л О, 1%-ного вод ного раствора трис-(оксиметил)аминометана (ТОАМ) и 3 л 0,03 М ТОАИ- ацетатного буфера рН 8,0 (получают при растворении 3,64 г ТОАМ в 800 мл воды, устанавливают рН 8,0 ледяной уксусной кислотой и затем доводят объем до 1 л), Исходные материалы - препараты АДАи АДА.,3 в количестве приблизительно 5,50 г растворяют в 20 мл 0,03 И ТОАМ-ацетатного 30 буФера рН 8,0 и вводят в верхнюю часть колонны. Затем колонну элюируют потоком вниз 0,3 И ТОАМ-ацетатным буфером рН 8,0. Собирают Фракции 1-190 (20 мл), В этот момент элюирова ние колонны начинают вести снизу вверх. Фракции А,В,С,В и Е (по 1 л каждая) собирают.Тестирование на биоактивность перед (-Е) и после (+Е) обработки 40 щелочной фосфатазой дает следующие результаты: 394245485154576063бб69727578818487909396991021051081111.14117120123Получают: 43,5 44 36 36 23,5 23 15 16 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 16 17 20 21 26 23 27 23 30 23 29 22 24 21 23 21 24 22 26 21 35 22 44 23 51 22,5 54 22,5 52,5 22 52 22 54,5 20,5 56 20 56Группы 111, 1 Ч и Ч 1 пропускают через колонки, содержащие Амберлит ХАД. Отработанный продукт сливают. Колонки промывают водой,. а затем элюируют смесью метанол. - вода (7030 об./об,). фракции анализируют (Уф) и тестируют на биоактивность перед и после обработки щелочной фосфатазой. Соответствующие фракции объединяют, концентрируют до водного рас твора и высушивают вымораживанием. В табл. 1 приведены данные об использованном количестве Амберлитадля каждой группы, количествеводы,которой осуществляют промывку, метанольного элюата и материала, который получают.Материал, полученный из группы 111,носит название АДА,1, из группы1 Ч-АДА.1, из группы Ч 1-АДА.1,Удаление ТОАМ-ацетатного буфераиз группы Ч(АДАР) и группы Ч 11(АДАА) с помощью хроматографиина Амберлите ХАДосуществляют следующим образом,Готовят колонку из 300 мл Амберлита ХАД, Группы Ч и Ч 11, содержащие смесь П-аденилата,П-уридилата и П-гуанидилата про 30пускают через колонку. Отработанныйпродукт сливают. Колонку промывают600 мл воды. Отработанный продуктсливают, Колонку элюируют смесью метанол - вода (70:30). Фракции, содержащие биоактивный материал, после35обработки щелочной фосфагазой объединяют, 300 мл смеси концентрируютдо водного раствора и высушивают вымораживанием, в результате чего получают препарат АДА.1 (670 мг),Берут 600 мл ДЕАЕ-Сефадекса в ацетатной форме, промывают О,ОЗМ ТОАМацетатом рН 8,0, набивают в стеклянную колонку (внешний диаметр 4,5 см,высота 40 см) под гидростатическимдавлением.Препарат АДА.1, растворяют в10 мл 0,03 М ТОАМ-ацетатного буферарН 8,0 и вводят в верхнюю часть колонки. Колонку элюируют: О,ОЗМ ТОАМацетатом, рН 8,0 (фракции 1-79);О, 12 МТОАМ-ацетатом, рН 8,0 (фракции 80395); 0,25 М ТОАМ-ацетатом,. рН Я,О(фракции 396-750),Фракции по 20 мл собирают, анализируют с помощью УФ-спектроскопии итестируют на биоактивность до и послеобработки щелочной фосфатазой. Фракции 51-60 содержит П-аденилат,фракции 62-73 (АДА.В) - П-уридилат, фракции 75-110 - П-гуанилат,Подготавливают колонку из 50 млАмберлита ХАД. Группу фракций АДА 94 В, содержащую П-уридилат, пропускают через колонку со скоростью2 мл/мин, Отработанный продукт сливают. Колонку промывают 200 мл воды,Промывки сливаютКолонку элюируютсмесью метанол - вода (70:30 об,/об.).Фракции, содержащие по данным УФ-спектроскопии) 0-57930-уридилат, объединяют (200 мл), концентрируют до водного раствора и высушивают вымораживанием,цо получения АДА.1 (60 мг),Характеристики П3-(5-цитидилата) - ИК-спектры поглощения (внуджоле и КВг) и наиболее сильныепики привецены в табл. 2-5.Образец - эмульсия в минеральноммасле. Т,= 873 (1848,0 см), при3800 см " Т=ЯЗ ; плотность 0,964 см /рт,Образец - таблетка КВг,. Т, =- 100(403,1); при 400 смТ=78 ;плотность 0,964 см/рт,УФ-спектр поглощения, 1 акс (а)в воде при рН 2,0 279 нм (6,5); рН7,0 270 нм (9,9); рН 11,0 271 нм(9,6).С Н И О Я С 1 Р, (Мол.м,715).Рассчитано,/: С 43,64, Н 6,01;И 9,79; О 26,88; Б 4,47, С 1 4,89;Р 4,33,Ж=+107 (С, 0,854, вода).Хорошо растворяется в воде, метаноле и этаноле. Мало растворим в ацетоне и других кетонах, этилацетатеи других сложных эфирах, хлороформе,метиленхлориде, Нерастворим в насыщенных углеводородах. Антибактериальная активность П3-(5 -цитидилат) неактивен п гго. Однакообработка щелочной фосфатазой илифосфодиэстеразой 1 приводит к получению 0-57930, который высокоактивенпротив различных грамположительныхмикроорганизмов как .п чуго, так и.п чо. Т.пл. 205-207 ОС(с разложением),Характеристики 0-57930 3-(5-аденилата) - ИК-спектр поглощения(в нуджоле и КВг) и наиболее сильные пикиприведены в табл. 6-9.Образец - эмульсия в минеральноммасле. Т , =85 Е (1864,4); при3800 смТ=81%; плотность 0,964 см /рт.Образец - таблетка КВч, Т=95% (405,0), при 4000 см Т = 77%;плотность 0,964 см/рт.УФ-спектр поглощения 9 М ,: в воде при рН 2,0 258 нм (16,0); рН 7,0 261 нм (16,5); рН 11,0 261 нм (16,0).С, Н, И, О, БС 1 Р (Мол.м. 723),Рассчитано,%: С 44,81, Н 5,94; И 13, 55; 0 22, 13; Б 4,41; С 1 4, 84; Р 4,28.Найдено 9%;,М 12,87; Б 5,39," С 1 4,76; Р 3,83.1 с 3 = +94 (С, 0,887, вода),Хорошо растворим в воде, метаноле и этаноле. Слабо растворим в ацетоне и других кетонах, этилацетате и других сложных эфирах, хлороформе и метиленхлориде. Нерастворим в насыценных углеводородах,,Антибактериальная активность,ГГ 3-(5 -аденилат) неактивен гп чегго, Однако после обработки щелочной фосфатазой или фосфодиэстеразой 25 1 получают 0-579309 который обладает высокой активностью против различных грамположительных микроорганизмов как гп чь.гго 9 так и 1 п ч.чо. ГГ3-(5 -аденилат) активен 1 п чиччо (под кожно, мышам) с СП порядка 0,62 (0,48-0,79) мг/кг против Б.руоцепея. Т,пл. 203,5-205 С (с разложением).Характеристика 0-57930 3-(5 -уридилат) - полосы поглощения в ИК-спек 35 тре (в нуджоле и КВг) и наиболее силь ные пики приведены в табл. 10-13.Образец - эмульсия в минеральном масле. Т ,= 86% (3764,5); при 3800 смТ=85%; плотность 0,964 см "/рт.40Образец - таблетка КВг, Тмакс =101% (405,0); при 4000 см, Т=67%; плотность 0,964 см /рт.Уф-спектр поглощения, Я , (а), в воде при рН 2,0 261 нм (11,5); рН 7,0 262 нм (10,7), рН 11,0 262 нм (11,5).С Н И О БС 1 Р, (Мол,м.716).Рассчитано,%: С 43,57; Н 5,86; И 7,82; 0 29,05; Б 4,46", С 1 4,89; Р 4,33,Со(.3 = +105(С, 0,94, вода).Хорошо растворяется в воде, метаноле, этаноле. Плохо растворяется в ацетоне и. других кетонах, этилацетате и других сложных эфирах, хлороформе и метиленхлориде. Нерастворим в насыщенных углеводородах. Антибактериальная активность,0-57930 3-(5 -уридилат) неактивенгп чегго, Однако после обработки щелочной Фосфатазой или фосфодиэстеразой 1 получают 0-579309 обладающий высокой активностью против различных грамположительных организмов как 1 п чггго 9 так и 1 п чиччо,Т.пл. 202-203 С (с разложением).Характеристики 0-57930 3-(5 -гуанилата) - полосы ИК-поглощения (нуджоль КВг). и наиболее сильные пикиприведены в табл. 14-17,Образец - эмульсия в минеральноммасле. Тмакс = 97% (876296) пРи3800 см 1=97%; плотность 0,964 см /рт,Образец - таблетка КВч. Т , =97%(405, О); при 4000 см- Т=77%; плотность 0,964 см /рт,УФ-спектр поглощения 9 Я(а):в воде при рН 2,0 256 нм (13,4);280 нм (8,4); рН 7,0 254 нм (14,5),273 нм (9,7), рН 11,0 259 нм (12,6),266 нм (1294)ФНайдено,%: И 13,32; Б 4,86; С 14,49; Р 3,25.С, Н, ИО, БС 1 Р (мол.м,739).Рассчитано,%: С 43,84; Н 5,81;И 13,26; О 23,27, Б 4,33, С 1 4,73;Р 4,19.СыЗ= +97 С(С, вода, 0,855).Хорошо растворяется в воде, метаноле и этаноле. Плохо растворяетсяв ацетоне и других кстонах, этилацетате и других сложных эфирах, хлороформе и метиленхлориде. Нерастворимв насьшенных углеводородах. Антибактериальная активность, ГГ3-(5-гуанилат) неактивен 1 п чегго. Однако после обработки щелочной фосфата.эой или фосфодиэстеразой 1 получают0-579309 который обладает высокойактивностью против различных грамположительных организмов как гп чдГго 9так и гп чиччо. Т.пл, 219-220 С (с,разложением),Полученные вещества проявляют активность против различных грамположительных и граморицагельных микроорганизмов, в связи с чем они могут использоваться в качестве дезинфецирующих и лечебных средств, В частности они активны в отношении Бгарйу 1 ососсця ацгеця, микоплазм, РяецсГошопая ш 1 гаЬ 111 я 9 Бггер 1:ососсця Ьешо 1 угсця. В качестве антибактериальных агентов их используют в виде различных композиций.13030 СН15 2 о П С С 1СН СН1ВОМН-СН 3ОН Таблица 1 Группа Амберлит Вода, мл Метанольный Выделенный ХАД, мл элюат, мл материал, мг 150 300 200 50 3510 600 800 200 1 Ч 470 300 200 Ч 1 Таблица 2 3341,13211,8 1214,3 1146,8 ВКВ 21 АЧС 19 42 Возможные формы и композиции антибактериальных средств.Капсулы (1).Готовят твердые желатиновые капсулы для орального приема, содержащие,г: ЦЕ 250; кукурузный крахмал 100 ф тальк 75; стеарат магния 25,Компоненты тщательно перемешивают изаполняют капсулы. Используют длясистематического лечения взрослых боль.10ных путем орального приема через каждые 6 ч, Можно готовить капсулы с содержанием активного компонента 10;25;50;100;500 мг вместо 250 г.Капсулы (2).Готовят желатиновые капсулы дляорального применения, содержащие,г:соединение УЕ 200; тетрациклинагидрохлорид 250, тальк 75, стеаратмагния 25. Тетрациклин может быть за менен хлорамфениколом, окситетрациклином, хлортетрациклином, фумагиллином, стрептомицином, дигидроновобиоцином или новобиоцином. Если вместо тетрациклина используют пенициллин С, то доза его составляет 250000 ед.на капсулу,Таблетки (3),Берут 500 г соединения 0-57930 Е,125 г лактозы, 65 г кукурузного крахмала, 25 г стеарата магния, и 3 глегкого жидкого вазелина, тщательносмешивают до получения комков. Их размельчают, продаливая сквозь сито У 16,36 гПолученные гранулы прессуют в таблетки, в которых содержится 500 мг активного соединения.Приведенные примеры использования рибонуклеотидов являются иллюстративными и не ограничивают возможности использования иных лекарственных форм. формула изобретенияСпособ получения 3-(5 -рибонуклеотидов) общей формулы (1) где К - 5-рибонуклеотид,заключающийся в том, что штамм БСгерСошусез госЬеь ИКК 1, 3533 культивируют в жидкой питательной среде, содержащей источники углерода, азота иминеральные соли, с дробным добавлением в процессе культивирования вкультуральную жидкость соединенияобщей формулы (1), где К - водород,с последующим выделением целевогопродукта.1303036 15 16П одолжение табл.3 1249,0 1286,5 1575,0 889, 1 .632,6 33 14 15 36 18 38 39 21 23 10 ВВВ 12 ВКП ЯН 26 АЧС 28 ЯН ВИ) 27 35 АЧС 37 АЧС 36 АЧС 39 45 ЯН 48 ЯН 32 ВЮ АЧС АЧС АЧС 1614,6 47 20 ЯН ЯН АЧС 1576,0 1528,7 1491, 1 1462,2 39 30 34 АЧС АЧС 21 АЧС ЯН 40 33 АЧС АЧС 3102,8 2963,9 2930,2 2878,1 2862,7 2768,1 2511,6 1649,3; 1070,5 1056,0 1078,8 1377,2 3341,0 3211,7 1214,2 1489, 1 39992,3 1088,9 1071,5 1057,1 992,4 972,2 956,8 928,8 889,2 859,3 8516 804,4 788,9 743,6 705,0 Таблица 4