Способ получения 3кетоандростенов

. ЙОДЕЛАМ ИЗ ОПИСАН Т йная ил- д костая связь,и условии, что водород различнь щийся в К м, что соединение заключ орму л. У 40энд Санзковилако нк (08)арма 7(088.8)Физер М.Мир, 1964, с. 53 ПОЛУЧЕНИЯ 3-КЕТО й формулы 0 еК и= н ачения цикло(21) 3480340/23(22) 19.08.82(54)(57) СПОСОБАНДРОСТЕНОВ обще где К, и К - низшии алкгексил, фенил; ИЗОБРЕТЕНИЯ гд имеют указанные значеия,К - ацетильная группа,подвергают взаимодействию с соединением формулы К-БН,где К имеет указанные знпричем К Кдв среде органического растворителя вприсутствии эфирата трехфтористогобора при температуре от -80 С доокомнатной температуры с последующим .снятием ацетильной группы,1189353 18 Время удержи- Интерпретация пика вания, мин 17 5 1/2,8 Исходный материал -17-кетон - немного 2/4,0 17-кетон примеси -немного 10 3/4,9 То же, немного 4/14,915 5/19,8 Циэтил - основное б/27,2 20 817 мг (2,0 моль) соединения В растворяют в 30,0 мл сухого дихлорметана при механическом перемеши вании в атмосфере азота. К гомоОгенной смеси при -78 С (баня сухой лед - ацетон) добавляют этилмеркаптан (1,3 мл, 18,0 ммоль),. а затем эфират трехфтористого бора 35 (1,13 мл, 9,0 ммоль). Со временем появляется интенсивная желтая окраска, а спустя 9 ч реакцию гасят 100 мл (1:1) вода:метанольный растовор при -78 СЗатем полученной сме си дают нагреться до комнатной температуры перед экстрагированием хлороформом (4 промывки по 200 мл каждая), хлороформовые слои собирают, промывают 800 мл воды, сушат над 5 безводным сульфатом магния и выпаривают до получения коричневатого масла. Пб данным аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (с = 1 мг/мл СНЗСИСщ /Ц 50 Бондапак колонна) выявлено наличие шести соединений, тогда как ТСХ (7:3 хлороформ - этилацетат) дает только одно пятно. 55Результаты высокоэффективной жидкостной хроматограшии следующие: главни соединением, кристаллы сушат (40. С, 15 мм рт.ст 6 ч) ивзвешивают (1,3 г; 29,5 Е).В. 11/З-Ацетилокси-бФ, 9-дифтор,17-(метилтио)-андроста,4,1 б-триен-он.1.2 г соединения А кипятят собратным холодильником в течение1,5 ч при 195 С в диэтилбензоле.После охлаждения выпадают в осадоккоричневатые кристаллы, которыеофильтруют и сушат (50 С,15 мм рт.ст., 12 ч). Фильтрат помещают в гравитационную колонку с15 г силикагеля Вакег для выделениядиэтилбензола. Подвижной фазой57 этилацетат:957 хлороформ элюируют целевой продукт. Данные ЯМР,ТСХ и высокоэффективной жидкостнойхроматографии (ТСХ, 7:3 хлороформ -этилацетат) находятся в хорошемсоответствии с продуктом пиролиза.Полный выход 1,062 г, .997,С. 11-АцетилоксиЖ-(этилтио) - бК, 9-дифтор в 179-(метилтио) -андроста,4-диен-он. Винилсульфид - немного Этил, метил (целевойпродукт) - основное Последовательного разделения достигли, используя препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (Уотерс 500, обратная фаза Сщ Бондапак колонна, подвижная фаза 557., ацетонитрил 457, 0,05 М дикислый фосфат натрия, скорость потока 250 мл/60 с. 60 мг смеси вводят в колонку и собирают 38 фракций всего, причем во фракциях 25-29 собран чистый целевой продукт. Затем эти фракции сушат до нескольких мл объема и кристаллизуют при охлаждении. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат (15 мм рт.ст. 80 С 12 ч) и взвешивают (50 мг), Аналитическая высокоэффективная жидкостная хроматография дает единичный пик при .19,8 мин, соответствующий целевому продукту.Д. 11-Ацетилокси-(этилтио)- 6,8-дифтор/3-(метилтио)-андроста,4-диен-он.50 мг соединения С растворяют в 4,0 мл смеси (1: 1) метанол - ТГФраствор с магнитной мешалкой и в атмосфере азота. Затем вводят 0,1 мл 3,0 М раствора гидроокиси натрия, в результате чего смесь становится бледно-желтой. Спустя 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют хлороформом (3 промывки 50 мл каждая). Хлороформовый слой промывают 150 мл воды, выливают, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают до твердого продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают аналитический образец (35 мг, 777.), который высушивают (15 мм рт,ст., 100 С, 12 ч) и обнаруживают, что он имеет соответствующие спектральные характеристики.Элементный анализ, 7:Найдено, Х: С 61,77; Н 7,11, Б 14,73 ф Р 8,61.С 22 Нзо 02 БР гВычислено, 7: С 61,65, Н 7,05, 8 14,96; Р 8,87.оТемпература плавления 176-180 С.П р и м е р 12. (11/3 17 о 0 в 17- (циклогексилтио)-9-фтор-окси- (метилтио)-андроста,4-диен-З-он.А, 11-Ацетилокси-(циклогексилтио)-9-фтор-(метилтио)-андроста,4-диен-З-он.К раствору, перемешиваемому магнитной мешалкой в атмосфере азота, содержащему 11-ацетилокси-фтор-17-(метилтио)-андроста,4-диен-З-он (1,13 г, 3,0 ммоль), растворенному в сухом перегнанном дихлорметане (45,0 мл) при -78 С (баня сухой лед - ацетон), добавляют циклогексилмеркаптан (1,83 мл, 15,0 ммоль), а затем эфират трехфтористого бора (1,0 мл, 8,0 ммоль). Образец выделяют и записывают на аналогическом высокоэффективном хроматографе (С/И Бондапак) спустя 4 ч 40 мин реакционного времени. Присутствие некоторого количества исходного материала дает возможность реакции продолжаться еще 3 ч 40 мин перед тем, как ее погасят насыщенным раствором Юа СО при 0 С. Смеси даютонагреться, а затем экстрагируют ее хлороформом, промывают водой, высу-. шивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до желтого масла (1,0 г, 68,2 Х). Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией показал только один основной пик со временем удерживания 44,61 мин.Получение ( 11, 17)-17-(циклогексилтио)-9-фтор-окси-(метилтио)-андроста,4-диен-З-она.Соединение А (1,0 г) растворяютв сухом тетрагидрофуране(48,0 мл), метаноле (24,0 мл) и воде (6,0 мл) при перемешивании с помощью магнитной мешалки в атмосфере азота. По каплям добавляют 3 н. раствор гидроокиси натрия (3,0 мл), что вызывает окрашивание раствора в оранжево-коричневый цвет, Проверка ТСХспустя 105 мин показала, что исходный материал полностью превратился 5 в целевой продукт. Спустя 120 минреакционного времени смесь экстрагируют хлороформом (3150 мл). Хлороформовые экстракты объединяют,промывают водой, высушивают над 1 О безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до твердого желтого продукта. Его растворяют в30,0 мл кипящего этилацетата и помещают в холодильник на ночь для 15 кристаллизации. Образуются похожиена колонию кристаллы вместе с гелеобразным веществом. Кристаллы отфильтруют и промывают холоднымэтилацетатом до получения ана литического образца (0,614 г,67,0 , сушат 48 ч при 75 С в высооком вакууме) укаэанного в заглавиисоединения с соответствующими спектральными характеристиками.25 Элементный анализ, 7Найдено, 7.: С 66,92, Н 7,93,Я 13,50, Р 4,12.БВычислено, 7: С 67,20, Н 8,03, 30 Я 13,80, Р 4,09.Температура плавления 288-290 С.П р и м е р 13, (11/3,17 р) 2,9 Фтор-окси-(1-метилэтилтио)- 17-(метилтио)-андроста,4-диенЗ-он.К перемешиваемому раствору2,26 г 11-ацетилокси-фтор(метилтио)-андроста,4-диен-З-онав 90 мл сухого СН С 1 з, температуру 40 которого поддерживают при -78 С,добавляют 3 мл изопропилтиола, азатем 2 мл ВР :ЕТО в атмосфереазота. Температуру раствора поддероживают при -78 С в течение 7 ч, пос ле чего реакцию гасят 5 Х-ным ОаОН.Продукт экстрагируют четырьмя порциями этилацетата по 50 мл. Послеиспарения. высушенных экстрактовЕтОАс получают масло, которое превращается в твердый продукт приобработке смесью этилацетат - эфир.Выход 1,5 г. Время удерживания19,52 мин, 947, по данным ГЖХ(С 8(И-Бондапак).55 К раствору 0,8 г вышеуказанногоацетата в 20 мл МеОН и 1 О мл ТГФдобавляют 10 мл 3 н. ИаОН в атмосфере азота, полученную смесь пере 21мешивают в течение ночи, частично испаряют и продукт осаждают водои, Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллиэуют из этилацетата до получения 0,6 г продукта с т.пл. 285-287 СИспытания на противовоспалительную активность стероидов изобретения проводили на крысах с помощью смеси кротоновое масло НБО, индуцирую-щей отек (эдему) кожи.Испытания с использованием смеси кротоновое масло - серная кислота, индуцирующей отек кожи на крысе,г 189353 22показали способность стероида ингибнровать образование отека, вызванное смесью кротоновое маслоНтЯО на спинке крысы. Стероидыприменяли местно за два часа доприменения смеси кротоновое масло -Н ЯО. Спустя три часа после применения смеси кротоновое масло -Н БО, участки на спинке возбужда О лись, определяли вес и проводилисравнение между стероидами и контрольными участками, обработанныминосителем.Результаты испытаний приведены 15 в таблице.= - двойная или прост К ло -я связь,К - водород,1что К 1 иные,услови- разли о адающих ценнымисвойствами,Цель изобретени армакологическ 20 получениезводных, облологическими новых стероидных продающих ценными фармасвойствами,Пример 1. 1фторД - окси- (мета,4-диен-З-он.А. 11 3 -Ацетилокс1,4-диен,17-дион.Раствор 9-фтор 1,4-диен,17-дионауксусной кислоты (60ангидрида (60 мл), столуолсульфокислотуживают при комнатнойтечение 18 ч. Добавлия (2,5 г) и получецентрируют в вакуумеОстаток разбавляют втвердую часть выделяпромывают водой и суш 5- (Этилтио) -9 илтио)-андроси-фторандрост-оксиандроста,0 г) в смеси мл) и уксусног держащего пара2,5 г), выдертемпературе в ют ацетат натную смесь конпри 35-40 С.дой (150 мл)и т фильтрование ат в вакууме 40 олучения указанного в загла в иде тверд етствующ тиками. ороформ зали при соединени (5,0 г) с ными хара (силикаге тат, 95:5 небольшог го продукта ими спектральсследованияэтилацесоот тери ь, х пок кол утстви ходног ества и стероида в качестве единственно заметной примеси. Этот материал 50 стадии безОбразец,из смеси аце -при 173-174 С17, 17-бис(ме -1,4-диен-З-он.илокси-она (5,0 г) пользуют на следующеи дополнительной очистк перекристаллизованный тон - гексан, плавитсяВ. 11-Ацетилокси тилтио)9-фторандростаК раствору 11-аце фторандроста,4-диен Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, а именно 3-кетоандростенов общей формулыП 1 в смеси уксусной кислоты (25 мл) и дихлорметана (25 мл), содержащего метантиол (2,5 мл), добавляют перегнанный эфират трехфтористого бора (0,5 мл), а затем полученную смесь перемешивают в течение одного часа, Затем добавляют воду (150 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, насыщенным раствором ИаНСО и водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток адсорбируют на колонке с силикагелем (30 г). В результате последовательного элюирования колонки смесью хлороформ в ,гексан (4:1), хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (95:5 и. 9:1) получают прореагировавший стероид, содержащий производные тиола в качестве примесей (3,0 г), указанное в заглавии соединение (1,7 г) и непрореагировавший исходный материал. После кристаллизации 1,7 г материала из смеси ацетон гексан получают 1,2 г материала с т.пл. 220-222 С с соответствующимиоспектральными характеристиками.С. 113-Ацетилокси-фтор-.17- (метилтио)-андроста,4,16-триен- З-он.111-Ацетилокси, 17-бис-(метилтио)-9-фторандроста,4-диен-З-он (1,1 г) суспендируют в сухом диэтилбензоле (30 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 20 мин, полученный раствор охлаждают, выливают в колонку с силикагелем (15 г) и колонку элюируют последовательно смесью хлороформ - гексан (7;3), хлороформом и смесью хлороформом - этилацетат (95:5) до выделения укаэанного в заглавии соединения (900 мг) и 11/3-ацетилокси-фторандроста,4-диен,17-диона (120 мг)В результате кристалли-. зации 900 мг материала из смеси этилацетат - гексан получаюто 800 мг материала с т.пл. 192-194 С с соответствующими спектральными характеристиками.Д, 11-Ацетилокси-(этилтио)- 9-фтор-(метилтио)-андроста,4- диен-З-он.К раствору 113-ацетилокси-фтор-(метилтио)-андроста,4-диен-она (632 мг) в сухом дихлорметане (20 мл), содержащем сухой этантиол (0,6 мл), добавляют эфират трех10 фтористого бора (0,25 мл), Спустя один час, полученную смесь добавляют к раствору МаНСО 5 и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения укаэанного в заглавии соединения (620 мг), загрязненного небольшим количеством 113-ацетилокси-фторандроста,4- диен,17-диона. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный иэ смеси ацетон:гексан, имеет т.пл. 140-142 Со и соответствующий ЯМР-спектр.Е. 17-(Этилтио)-9-фтор-окси-(метилтио)-андроста,4-диен- З-он.Раствор 11/3-ацетилокси-(этилтио)-9-фтор-(метилтио)-андроста,4-диен-З-она (620 мг) в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают в атмосфере азота с ЗМ водной гидроокисью натрия (1,5 мл). Спуст 18 ч добавляют небольшой избыток уксусной кислоты. Полученную смесь концентрируют в вакууме,. разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, сушат, выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г), элюируя колонку последовательно смесью хлороформ - гексан (4: 1), хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (95:5) до выделения указанного в заглавии соединения (550 мг). После кристаллизации его из смеси этилацетат - гексан и сушки при 110 С, 0,3 мм рт.ст. в течение 7 ч получают аналитичес"окий образец с т.пл. 275 С с разложением (сжимается приблизительноос 200 С, плавление начинается приблизительно при 220 С и становится сильнее до тех пор пока спонтанф оно не плавится при 275 С с разложением) с соответствующими спектральными характеристиками. ЯМР- спектр показывает, что имеется, в основном, смесь 1:1 двух 17-стереоизомеров. Элементный анализ, 7:Найдено, 7 С 64,6; Н 7,69; Р 4,59; Я 15,49,СН, РО,8,; 5 5 20 25 30 35 40 45 50 55 вычислено, 7: С 64,35; Н 7,61;Р 4,63; 8 15,62.П р и м е р 2. 17-(Этилтио)-9 фтор-окси-(фенилтио)-андроста,4-диен-З-он, иэомер А.А. 11/3-Ацетилокси-фторандроста 1,4-диен,17-дион.Раствор 20 г 9-фтор/3-оксиандроста,4-диен,17-диона,120 мл ледяной. уксусной кислоты,120 мл уксусного ангидрида и 5 гпара-толуолсульфокислоты перемешивают при комнатной температурев атмосфере азота в течение 24 ч.Полученный раствор гасят 5 г ацетата натрия. Растворитель частичнооудаляют в вакууме при 35-40 С иполученную взвесь разбавляют хлороформом. Хлороформовый растворпромывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия и водой, сушатнад безводным сульфатом натрия ивыпаривают в вакууме до полученияуказанного в заглавии соединения.Его кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан до получения 20 гуказанного в заглавии соединенияос т.пл. 71-174 С с соответствующими спектральными характеристиками.В. 11-Ацетилокси, 17-бис(этилтио)-9-фторандроста,4-диенЗ-он.Раствор 20 г (55,5 ммоль)11/3-ацетилокси-фторандроста 1,4-диен-З, 17-диона в 75 мл сухогодихлорметана и 75 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают сО мл этантиола и 2 мл эфирататрехфтористого бора при комнатнойтемпературе в атмосфере азота.Спустя 2,0 ч полученный растворразбавляют дихлорметаном, промыва-.ют водой, насыщенным раствором бикарбонат натрия и водой, сушат надбезводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Смолистый остаток растворяют в смеси 1:1 хлоро-.форм - гексан и хроматографируют наколонке со 150 г силикагеля, элюируя ее последовательно смесьюхлороформ - гексан (1: 1, 6:4 и7:3), хлороформом, смесью хлороформ "этилацетат (5:95 и 1:9) и смесьюметанол - хлороформ (1:9) до получения 9,5 г непрореагировавшего118-ацетилокси-фтор-андроста,4 диен,17-диона, .8,2 г прореагиро 118935350 55 вавшего стероидального продукта и 5,2 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 246-250 С с соо ответствующими спектральными характеристиками.С, 113-Ацетилокси-(этилтио)- 9-фторандроста,4,16-триен-З-он.Суспензию 5,2 г 11-ацетилокси, 17-бис-(этилтио)-9-фторандроста,4-диен-З-она в 85 мл сухого диэтилбензола перемешивают при 180 С (температура масляной бани) в течение 1 ч, суспензия постепенно переходит в гомогенньпЪ раствор по мере нагревания. Полученныйораствор охлаждают до 0 С и выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 3,6 г указанного в заглавиио соединения с т.пл. 211-215 С с соответствующими спектральными характеристиками.Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 30 г силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1: 1) и хлороформом до получения еще 0,4 г указанного в заглавии соеди" нения.Д. 1 1/3-Ацетилокси-(этилтио)- 9-фтор-(фенилтио)-андроста,4- диен-З-он.Раствор 1,2 .г (2,97 ммоль) 11/-ацетилокси-(этилтио)-9- фторандроста,4, 16-триен-З-она, 18 мл сухого дихлорметана и 0,8 мл тиофенола охлаждают доо-20 С в атмосфере азота, Затем добавляют эфират трехфтористого бора. Раствор перемешивают при (-10) - (-20) С в течение 2 ч в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения смолы. Ее растворяют в смеси хлэроформ - гексан (1: 1) и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г), элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1), хлороформом, смесью хлороформ - этилацетат (95:5) и смесью хлороформ - метанол (9:1) до получения 1,0 г неочищенного укаэанного в заглавии соединения. Его растворяют в минималь 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ном количестве этилацетата и оставляют при комнатной температуре на2 дня. Твердую часть, выпавшуюв осадок, фильтруют до получения480 мг указанного в заглавии соединения с т.пл, 152-158 С с соотоветствующими спектральными характеристиками.Е. 17-(Этилтио)-9-фтор/3-окси-(фенилтио)-андроста,4-диенЗ-он, изомер А.Поток азота пробулькивают черезраствор 560 мг 115-ацетилокси(этилтио)-9-фтор-(фенилтио)андроста,4.-диен-З-она в смеситетрагидрофурана (30 мл), метанола(15 мл) и воды (1,0 мл) в течение15 мин, затем добавляют гидроокисьнатрия (127, 1,2 мл), Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение1,5 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения твердого продукта. Его промывают небольшим количеством водЫдо получения 480 мг укаэанного взаглавии соединения. В результатеперекристаллизации из смеси ацетон - гексан получают 400 мг аналитического образца с т.пл. 272. о273 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками.Элементный анализ, 7:Найдено,: С 68,37, Н 7,00,Р 4,08, Б 13,56.СНРО ЯВычислено, Ж: С 68,61, Н 7,04,Р 4,02, 8 13,57.П р и м е р 3, 17-(Этилтио)"8 фтор/3-окси-(фенилтио)-андроста,4-диев-З-он, изомер В,А. 11/3"Ацетилокси, 17-бис(фенилтио)-9-фторандроста,4-диен 3-онРаствор 8,5 г 11/3 -ацетилокси- фторандроста,4-диен,17-диона (пример 1 А) в 60 мл сухого дихлорметана и 60 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают с 8,0 мл тиофенола и 1,5 мл эфирата трехфтористого бора при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 ч.Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают водой, насьпценным бикарбонатом натрия и водой, сушат над безводным сульфа.том натрия и выпаривают в вакууме, Смолистый остаток растворяют в смеси хлороформ - гексан (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г), элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (7:3), хлороформом, смесью хлоро-. форм - этилацетат (9:1) и хлороформ - метанол (9: 1) до получения 4,8 г непрореагировавшего 11 ив ацетилокси-фтор-андроста,4-диен, 17-диона, 3,0 г прореагировав" шего стероидального продукта и 1,5 г указанного в заглавии соеодинения с т.пл. 233-235 С с соответ-. ствующими спектральными характеристиками.В. 11(3-Ацетилокси-фтор- (фенилтио)-андроста,4,16-триен- З-он.Суспензию 1,5 г 118-ацетилокси, 17-бис-(фенилтио)-9-фторандроста,4-диен-З-она в 25 мл сухого диэтилбензола перемешивают при 185-190 С (температура масляной бани) в течение 1 ч, Суспензия постепенно переходит в гомогенный раствор в процессе нагреванияПолученный раствор охлаждают до 0 С. Выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 0,9 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 228- 229 С с соответствующими спектральоными характеристиками.Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 25 г силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и смесью хлороформ - этилацетат (1:9) до получения еще 0,25 г указанного в заглавии соединения.С. 1115-Ацетилокси-(этилтио)- 9-фтор-(фенилтио)-андроста,4-диен-З-он, изомер ВРаствор 1,0 г 11 ф -ацетилокси-фтор-(фенилтио)-андроста, 4,6-триен-З"она, 12 мл сухого дихлорметана и 0,5 мл этантиола охлаждают до -10 С в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора. Полученный раствор перемешивают при -10 С в атмосфере азотаов течение 2,5 ч, Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпари 5 1 О 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 вают в вакууме до получения пенообразного твердого продукта. Егорастворяют в хлороформе и хроматографируют на двух предварительнообработанных пластинках силикагелядля ТСХ (Е МегЕ, 20 см 20 смф 2 мм,смесь этилацетат - хлороформ 1:4для проявления) до получения 800 мгслегка загрязненного соединения,укаэанного в заглавии. Его кристаллиэуют из смеси этилацетат - гексан до получения 500 мг указанногов заглавии соединения с т.пл. 145148 С с соответствующими спектральоными характеристиками.Д. 17-(Этилтио)-9-11/.рокси(фенилтио)-андроста,4"диен-З-он,иэомер В.Поток азота пробулькивают сквозьраствор 545 мг 11-ацетилокси(этилтио)-9-фтор-(фенилтио)андроста,4-диен-З-она в смеситетрагидрофурана (30 мл), метанола(15 мл) и воды (1,0 мл) в течение15 мин. Затем добавляют гидроокисьнатрия (127., 1,2 мл), Раствор перемешивают при комнатной температурев атмосфере азота в течение 1,5 ч,Полученный раствор подкисляют уксусной кислотой и растворительвыпаривают в вакууме до получениятвердого продукта, Его смачивают небольшим количеством воды и фильтруют. Твердую часть перекристаллизовывают из смеси ацетон " гександо получения 370 мг аналитическогообразца с т.пл. 263-264 С с разлоожением, с соответствующими спектральными характеристиками.Элементный анализ, 7:Найдено, 7.: С 68,73, Н 6,81,Р 4,04; Б 13,52.СгУ НЗ 5 РОгВычислено,7: С 68,61, Н 7,04,Р 4,02, 8 13,57,П р и м е р 4. 17-(Бутилтио)17-(этилтио)-9-фтор(3-оксиандроста,4-диен-З-он.А. 11-Ацетилокси-(бутилтио) -17-(этилтио)-9-фторандроста,4-диен-З-он.Раствор 113-ацетилокси-(этилтио)-9-фторандроста,4,16-триен"3.она (700 мг, см, пример 11 С ин-бутантиола (271 мг) охлаждают и перемешивают в бане при (-40) - (-45) С,добавляют свежеперегнанный эфираттрехфтористого бора (0,3 мл). Спус 1189353тя 2 ч, при (-40) - (-45) С расто вор постепенно нагревают до 10 С в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно насыщенным раство" 5 ром бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом и выпаривают, в результате чего получают неочищенный указанный в заглавии продукт. Этот материал хроматографируют на колонке с силикалегем (20 г), элюируют колонку смесями хлороформ - гексан (1:1, 1:4), хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (95:5) до получения указанного 15 в заглавии соединения. Исследования ЯМР-спектра и поведения ТСХ показывает, что в этом материале имеются значительные количества исходного стероида, который трудно отде-. 20 лим от более полярного изомерного продукта в исследованных системах ТСХ. В этих ТСХ условиях достигается частичное разделение двух 17-изомеров.25В. 17-(Бутилтио)-17-(этилтио)- 9-фтор-оксиандроста,4-диен- З-он.11/5-Ацетилокси-(бутилтио)- 17-(этилтио)-9-фторандроста,4- 30 диен-он (925 мг) растворяют в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофурана(20 мл). Раствор перемешивают, продувают азотом и добавляют 3, ОМ гидроокись натрия. Спустя 2 чдобавляют небольшой избыток уксусной кислоты и затем полученную смесь концентрируют в вакууме. Ее разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстрак О ты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения указанного в заглавии соединения (870 мг). Исследование ЯМР-спектра и поведения . 45 ТСХ этого соединения показывает наличие некоторого количества 17-(этилтио)-9-фтор(3-оксиандроста,4, 16-триен-она и двух 17-стероизомеров указанного в заглавии соедине ния, Этот материал наносят на 42,0 мм Мегк пластины силикагеля и пластины проявляют дважды смесью хлороформ - этилацетат (7:3). Продукты с верхней 1/3 и нижних 2/3 ши рокой полосы выделяют отдельно, экстрагируя смесью хлороформ - метанол (3: 1) до получения соответственно 340 и 527 мг твердого продукта. После кристаллизации 340 мг твердогопродукта из смеси этилацетат - гексан (1:1) и сушки (100 оС, 0,3 мм рт.ст.,20 ч) получают аналитический образец указанного в заглавии соединения(45 мл), содержащий сухой этантиол(1,5 мл), охлаждают в бане при температуре,около -40 С (баня с сухимольдом -ацетонитрилом), добавляютэфират трехфтористого бора (1,5 мл).оСпустя 2 ч при -40 С реакцию гасят,добавляя 107-ный раствор-карбонатанатрия при интенсивном перемешивании при низкой температуре. Затемсмесь нагревают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, Хлороформовыеэкстракты объединяют, промываютводой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения указанного в заглавии соединения с количественным выходом(2,38 г), После кристаллизацииэтого твердого продукта из смесиацетон - гексан получают аналитический образец (1,8 г) с т,пл. 170 о172 С с соответствующими спектральными характеристиками.В, 17 М-(Этилтио)-9-фторф-окси-(метилтио) андроста,4-диен 3-онРаствор 11 ф-ацетилоксиК-(этилтио)-9-фтор-(метилтио)-андроста 1,4-диен-она (1,85 г) в смесиметанола (15 мл) перемешиваютс ЗМ раствором гидроокиси натрия(2,5 мл) в течение 1,5 ч. Затемдобавляют умеренный избыток уксуснойкислоты и полученную смесь концентрируют в вакууме до получения взвеси(около 10 мл). Ее разбавляют ледяной водой, выпавший осадок выделяютфильтрованием, промывают водой и.сушат до получения указанного в 5заглавии соединения (1,62 г). Послекристаллизации его из смеси ацетонгексан получают аналитический образец (1,25 г) с т.пл. 218-220 С,при повторном отверждении и повторном плавлении при 261-265 С с разлоожением и обесцвечиванием,Элементный анализ, 7.:Найдено, 7.: С 64,Ъ 7; Н 7,61;Р 4,85, Б 15,59. 15СггнРОЕВВычислено, 7: С 64,35; Н 7,61;Р 4,63, Б 15,62.П р и м е р 6. 17/-(Этилтио)-9 фтор-окси-(метилтио)-андроста1,4-диен-З-он,А. 11-Ацетилокси/3-этилтиофтор-(метилтио)-андроста,4 диен-З-он.Раствор 1,7 1 г (2,5 ммоль) 113- 25ацетилокси-(этилтио)-9-фторандроста,4,16-триен-З-она в 15 мл сухого дихлорметана и 3,4 мл раствораметилмеркаптана в,дихлорметане(1,82 г в .10 мл сухого дихлормета- ЗОона) охлаждают до -40 С (баня ацетонитрил - сухой лед) в атмосфереазота, затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,7 мл). Растворперемешивают приблизительно при 35о-40 С в атмосфере азота в течение3 ч, гасят насыщенным растворомбикарбоната натрия при -40 С приинтенсивном перемешивании, разбавляют хлороформом, промывают водой, 40сушат над безводным сульфатом натрияи выпаривают в вакууме до получения1,0 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 185-186 С с соответоствующими спектральными характеристиками.В. 17/3-(Этилтио)-9-фтор/-окси 17-(метилтио) андроста,4-диен-Зон.Поток азота пробулькивают черезраствор 1,0 г 11,5-ацетилокси/3(этилтио)-9-фтор-(метилтио)андроста,4-диен-З-.она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола(25 мл) и воды (2 мл) в течение15 мин. Затем добавляют гидроокисьнатрия (127, 2,5 мл). Этот растворперемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение2 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения взвеси. Ее повторно растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения указанного в заглавии соединения (855 мг). После кристаллизации иэ смеси ацетон - гексан получают 710 мг аналитического образца сот.пл. 258-259 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками.Элементный анализ, Е:Найдено, 7: С 64,57, Н 7,42, Р 4,79, Я 15,65.С НЗ Р 0282Вычислено, 7: С 64,35; Н 7,61; Р 4,63; Я 15,62.П р и м е р 7. 17 с 6-(Этилтио)- 11-окси-(метилтио)-андроста,4-диен-З-он.А. 113-Окси-(метилтио)- андроста,4,16-триен-З-он.Суспензию 11/5-окси, 17-бис(метилтио)-андроста,4-диен-З-она (2,6 г) в сухом диэтилбензоле (120 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в бане при температуре около 200 С, затемо полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и после этого в бане со льдом до получения указанного в заглавии соединения в виде иголок (2,1 г) после фильтрования и промывки гексаном. Фильтрат затем хроматографируют на колонке с 30 г силикагеля до получения еще 100 мг продукта. Полный выход сбставляет таким образом 2,2 г продукта сот.пл. 240-241 С с разложением с соответствующим ЯМР-спектром.В. 170-(Этилтио)-118-окси- (метилтио)-андроста,4-диен-З-он.Суспензию 11/3-окси-(метилтио)- андроста,4,16-триен-З-она (1,0 г) в 70 мл дихлорметана, содержащего этанол (1,12 гф, 1,36 мл) охлаждают и перемешивают в бане при -78 С (ацетон - сухой лед) и добавляют эфират трехфтористого бора (860 мг 0,76 мл). Спустя 2 ч реакцию гасят, добавляя раствор гидроокиси натрия (2,0 г) в смеси метанол:вода (1: 1; 30 мл) при интенсивном перемешивании. Затем полученную смесь нагревают до комнатной темпе 13 1189353 14ратуры, разбавляют 207,-ной солянойкислотой (50 мл) и экстрагируютхлороформом. ХлороформовьпЪ растворпромывают разбавленным растворомбикарбоната натрия и водой, сушат 5над безводным сульфатом магния, выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем(20 г), элюируя ее хлороформом исмесью хлороформ - этилацетат (9:1)для удаления некоторого количестваприсутствующего 17-кетона. Полученное указанное в заглавии соединение (1,03 г) кристаллизуют иэ смеси этилацетат - гексан и сушат 15(75 С; 0,3 мм рт.ст. 7 ч) до полуочения аналитического образца указанного в заглавии соединения(850 мг), т.пл. 176-178 С с соответствующими спектральными характеристиками.Элементный анализ, Е:Найдено, 7: С 67,54; Н 7,92,8 16,26.25Вычислено, 7.: С 67,30; Н 8,22;8 16,33.П р и м е р 8. 17/3-(Этилтио)1 1-окси-(метилтио)-андроста 1,4-диен-З-он. 30А. 17-(Этилтио)-11/3-оксиандроста 1,4,16-триен-З-онСуспензию 4,4 г 17,17-бис-(этилтио)-11/3-оксиандроста,4-диенона (см. пример 2) в 100 мл сухогодиэтиленбензола перемешивают прио190-195 С (температура маслянойбани) в течение 1,5 ч. Суспензия принагревании превращается в раствор,полученный раствор охлаждают до400 С. Твердый осадок отфильтровываюти сушат в вакууме до получения3,0 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 216-218 С с соответствующими спектральными характеристиками. Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и хлороформ - этилацетат (9:1) до получения еще 0,5 г указанного в заглавии соединения, .В. 173-(Этилтио)-11/3-окси- (метилтио)-андроста,4-диен-З-он.Суспензию 1,0 г 17-(этилтио)- 113-оксиандроста,4,16-триен-З-она в 30 мл сухого дихлорметана и 1,5 мл раствора метилмеркаптана в сухом дихлорметане (1,34 г в 10 мл сухого дихлорметана) охлаждают до -78 С (баня сухой лед - ацетон) в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,4 мл), и суспензия постепенно переходит в раствор. Этот раствороперемешивает при -78 С в атмосфере азота в течение 5 ч, гасят 5 мл раствора гидроокиси натрия в метаноле (2,0 г гидроокиси натрия в 40 мл метанола) при -70 С при интено сивном перемешивании, разбавляют хлороформом и выливают в,воду. Хлороформовый раствор выделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, в вакууме до получения 1,1 г пенообразного твердого продукта. Опыт в малом масштабе с использованием 100 мг 17-(этилтио)- 11(3 - оксиандроста,4,16-триен-З-она дает 100 мг материала, идентичного по данным ТСХ и ЯМР,П р и м е р 9(11/5 17 Ж)-17- (Бутилтио)-9-фтор-окси-(метилтио)-андроста,4-диен-З-он.Суспензию 696 мг (2 ммоль) 9-фтор-окси-(метилтио)-андроста,4,16 - триен-она в 20 мл сухого дихлорметана и 2,14 мл (20 ммоль) 1-бутандиола охлаждаютодо -78 С (в бане ацетон - сухой лед) в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,5 мл). Суспензия постоянно становится гомогенным раствором. Этот раствор перемешивают при -70 С во атмосфере азота в течение четырех часов, гасят 4,5 мл 57 гидроокиси натрия в метаноле при низкой температуре при интенсивном перемешивании, разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения пенообразного твердого продукта. Его растворяют в хлоро. форме и хроматографируют на двух предварительно обработанных пластинках силикагеля для ТСХ ( 20 смп к 20 см 2 мм), 1,4 смесь этилацетат - хлороформ в качестве проявителя) до выделения 460 мг 52, 4%) укаэанного в заглавии соединения, гомогенного по данным ТСХ. После кристаллизации из смеси ацетон. - гексан получают 370 мг (42,27) аналитического образца с т.пл. 188-191 С,о10 20 25 30 35 40 50 55 с соответствующими спектральными характеристиками.Элементный анализ. 7:Найдено, С 65,89, Н 8,05; Г 4,27; Я 14,44.С,Н,ГО,Я, .Вычислено,7: С 65,72, Н 8,04, Г 4,33, Я 14,62.П р и м е р 10. (11/3, 17 р)- 9-Фтор-окси-(метилтио)-17- (пропилтио)-андроста,4-диен-он.А. 11-Ацетилокси-фтор/- (метилтио)-17-(пропилтио)-андроста,4-диен-он.Раствор 500 мг (1,28 ммоль) 11- ацетилокси-фтор-(метилтио)-андроста,4-16-триен-она и 1,5 мл 1-пропантиола в 15 мл сухого дихлорметана охлаждают до -78 С (баня сухой лед - ацетон)ов атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,32 мл). Этот раствор перемешивают при температуре приблизительна -78 С во течение 6 ч, гасят 2 мл гидроокйси натрия в метаноле (2 г в 30 мл метанола) при -78 С, разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения пены. По данным ЯИР-спектра в нем присутствует около 30-40% непрореагировавшего исходного стероида, Используя его в качестве исходного материала, повторяют описанный опыт с теми же количествами реагентов в тех же условиях до получения 550 мг (92,17) указанного в заглавии соединения (гомогенного по данным ТСХ) с соответствующими спектральными характеристиками.В. (11, 17)-9-фтор-окси-(метилтио) - 17-(пропилтио) - андроста,4-диен-З-он.Поток азота пробулькивают через раствор 550 мг (1,8 ммоль) 11 ф-ацетилокси-фтор/3-(метилтио)-17- (пропилтио)-андроста,4-диен-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (20 мл) и воды (1,0 мл) в течение 15 минЗатем добавляютгидроокись натрия (12% 1,2 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпа. ривают в вакууме до получения взвеси. Взвесь разбавляют хлороформом,промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения укаэанного в заглавии соединения снебольшим количеством примесей. Егорастворяют в смеси хлороформ - гексан 9: 1 и хроматографируют на колонке с 15 г силикагеля, элюируяее смесью хлороформ - гексан 9:1и хлороформом до получения 4 б 0 мг(75,87) аналитического образца сот.пл. 194-197 С с соответствующимиспектральными характеристиками.1Элементный анализ, 7:Найдено, %: С 64,91, Н 7,63,Г 4,47; Я 15,05С Н э ГО Я 2,Вычислено, % С 65,05, Н 7,83,Г 4,47, Я 15.,10.П р и м е р 11. (11(3-Ацетилоксиоб(этилтио)"6,9-дифтор(метилтио)-андроста,4-диен-З-он.А. 11.-Ацетилокси,9-дифтор 17-бис-(метилтио)-андроста,4-диенЗ-он.4,0 г 6 к, 90-дифтор/5-окси,17-бис-(метилтио)-андроста,4-диен 3-она кипятят с обратным холодильоником при 105 С в атмосфере азотав пиридине (120 мл) и уксусномангидриде (60,0 мл) в течение 19 ч,Со временем смесь становится темнокоричневой. Спустя 19 ч смесь охлаж;дают и выпаривают до получениякоричневого сиропа. Его растворяютв 200 мл 107-ного раствора НС 1и осуществляют четыре промывки(200 мл каждая), хлороформовыеэкстракты собирают, промывают800 мл воды, сушат,над безводнымсульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, приготавливаядля обработки в колонне. Используютдве гравитационные колонны (50 гсиликагеля Вакег 60-200 мешей,57:957 этилацетат:хлороформ в качестве подвижной фазы для выделе"ния целевого продукта) и фракции,содержащие продукт, собирают и выпаривают до получения пены, которуюперекристаллизовывают из смеси этилацетат:гексан. Данные ЯИР и ТСХ (7:3хлороформ - этилацетат) находятсясоответственно с указанным в за