Способ получения комплексных соединений платины

1570649 20 19 Таблица 3 Соед 120 16 Гибель 120 60 4 иб ель единени 40 60 88 94 98 Гиб ель 70Объект измерения Контроль (-) Соединение 2(средние стандартные отклонения) 1 2 920 9 7 26 12 1 О Щ 3 Т 1 6 62 14 38 11 15 3 14 86 93 Дни после введения 23,6+1, 0 23,7+1, 4 24,4 Ф 1, 4 23 ю 1+1 з 4 1 9 9+1 ь 6 ю 1 7 ю 911 юю 234+1,5 20,11,3 ф" 17,5+0,7 ф"24,61-1,1 22,5511,1 19,0+1,5 фф17,1 Щ 4,35 20, 02) 6 17,7+3) 1 15,45,5 18)3+3)1 13,8+1,8 3)8+7,623,314,7 ф 38,5+.28,9 65,2+31,5 фф570 б 49 23 24 Формула Соединение 14 Известное 80 40 80 98 МПД 40 О 98 80 99 40 60 85 40 20 80 40 26 80 88 МПД Предлагаемое попримеруТа блица 7 Доза, мг/кг ОИР 2/Техред Л.Сердюкова Корректор М.Кучерявая Редактор Н. Рогулич Тирак 305 Заказ 1461 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Изобретение относится к способуполучения новых соединений платиныобщей формулыгдеС; "С р.-апсен р1 .гРВодород или Отсуг. .Вуз.-И У - ГЯЛОГЕН. ИЛИ ВЬ.,"-; Е ЛО ":,З 1ют радиа фончу,-,.ы(Длр ш - О или 1 ЛРН Условэр:;,.ап=1 Х и У - галогенр ко":ы,ье могУтНЯЙТИ ПВИМЕНЕНИЕ В МЕДИ)ГАНЕ.Цель изобретенияс 1 нтеэ новыхсоединений, проявляющих более ь,са; -КУЮ ООТИВООПУХОПЕВУЮ а ;тн-.О: Ь ЛС 1сравнению с нзвестьми аналогамив и 1,р е р1(Яс во,-гплЯТИНЯ( 11 ) кзл,"щхлорца (.г0",дьл ) в00 р в;д,". и ь. р, е,. :;раствор 2-аиинометилпир рольгин,гр Ор 01 моль) в 10 мл водь., Нол в ;ченную сиесь перемешиваю- в те;.ениеДНЯ ПР КОНЯГ Ои емразовавшееся твердое вещество "обира. -Ют ДПЬр, .с 1 дрлъ Л рО "1 тваГ р;1 О -дОи Высушивают при 60 С Г понсЯнномдавлении В течевие 3 ч с получением3Дихлор(2 -аминометилпнрролсдин)платинь(11) Выход 82%. т; пл, 255"27 Й С (с разложением)Вьчисленор %: С 16,39 Н 3,3;д 7,65,С НС 1 КРЬНайдено, %: С 16 р 4 р Н 3,26;Б 7,5.ИК-спектр (В:Вг)р, ., см : 340,3230, 3170 (=1 Н),К сусленэин Описанного про(унта(3 гр 0,0082 моль) в ЗОО мл Воды до-.бавляют нитрат серебра (2 р 78 гр0,0164 моль). Полученку;с смесереиешивают в темноте В теченье 3 днейпри коинатнОЙ температуре ВььЯВУ".йбельФ осадок хлорида серебра удаляут фильтров анчем спол э;ря ми чин ; -ристый фильтр (О, 22 мкм), соилыЯт. ссдержащ.Й непрореягировавший нитратсеребра, обрабатьаают водным раствором хлорида натрия, Образовавшийсяхлорид серебра удаляют фильтрованиеиа фильтат упаривают при температурениже 40 С при пониженном давлениидо 60 мл, К полученноиу раствору прибавляют дннатриевую соль циклобутан:1 р 1-дькарбоновой кислоты (1,54 г1 ООр 008, моль) при перемешивании исмесь выдерживают при комнатной температуре в течение 4 дней,Образовавшееся белое кристаллическое Вещество выделяют фильтровакием рОмывают ВОДОЙ и Высушивя 0 тпри 60 С и пониженном давлении в течение 3 ч с получением сухого циклобутан - 1 р 1-.дькарбоксилат(2-аиинометилпирролидин)платины(11) в количестве186 г, Выход 52%, т. пл, 235-255 С(=ЕН), 1640, 1860 (=С=О),Полученный сухой продукт перекрисрталлизовывают иэ воды с получениемв в,де очищенного продукта 1,61 глпклобутан-,1-дикарбоксилат(2-аминметилг.ирролидин)платины(11) (соедиение 1), Общий выход 45%, т, пл,35 215-220 ОС (с разложением),Бычислееор %: С 30,2 р Н 4,15),дйценор %; С 30,02; Н 4,13;10 , 6 43ИК- сестр (КБс ),Мд ,., см: 31 00 р90 ( =1 Н) 1590 р 1635 (=С=О),П ример 2, Краствору (Б) -лролина (25 г, 0,22 моль) и гидро 15 Окиси натрия (8,7 г, 0,22 моль)в 150 мп воды медленно добавляютРаствоР бенэилхлоРфоРмата (43 р 5 г,0,26 моль) и гидроокиси натрия(11 р 6 г, 0,29 моль) В 35 мл воды при." ч;:ис. 30 мин. после чего перемещнване тгьодолжают при той же темера;ле В т;.чекист 1 мин Ибытокбенэнлхлбвйормата уДЯляют из реЯКс;л ой среды экстрагированием 150 мл-.лороформа. Водный слой подкисляют3 , рас:.гором соляной кислоты и по - ,р.:- нль 1."1 масляьистьй продукт экстра:ир.лат хлороформом, Ноньче высушива бирают фильтрованием, промывают водой, сушат 3 ч при 60 С и пониженномйдавлении 1,16 г цис - дихлоро - транс-дигидрокси(2-аминометилазетидин)платины(17) (соединение 19) в видесветло-коричневого вещества. Выход60%, т, пл, 200-220 С (с разложением)еВычислено, ,: С 12 р 44 р Н Зр 131М 7,25:С,НС 1.,И,О РНайдено, 3; С 12,61,", Н 3,16;И 7,13.2-Аминометилазетицин, использованный в примере 19 в качестве ис"ходного соединения, получен восстановлением азетидин-карбоксамидав тетрагидрофуране литийалюминийгидридом,П р и м е р ы 20-27, По методи.ке примера 19 получены соединенияприведенные. в табл, 2 (соединения20-27),Испытание 1,.Испытание п г 1 чо противоопухо -левой активности против ракового но:вообразования колон 26,Небольшие кусочки опухоли колон26 (1-2 мм ) имплантируют подкожно3в боковой области живота мужс имособям мышей штамма СБУ/Сг (воз"раст 6 недель), Через 4 цня послеимплантации мыши с почти одинаковымразмером опухоли разделены на группыпо 5-6 зверьков в каждой, и каждоймыши внутрибрюшинно вводилось испытуемое соединение, Через 1 О днейпосле начала приема соединения каж-.дую мьппь умерщвляли, опухоль взвешивали для вычисления отношения ингибирования роста (ОИР) по следующемууравнению:л ТОИР /Х) = ;100, (1)ь-15где С и Т - средняя масса опухоли соответственно контрольной и подвергнутой лечению группы.Полученные результаты приведены50 в табл. 3 - 7. Для сравнения использо вано известное соединение цисплатин (ПЦД 1) и известное соединение по па.тенту США У 4410544.Испытание 2, Испытание п ъ 1 о противоопухо-.левой активности против ракового чо"вообразования колон 26,Небольвгие кусочки опухоли колон 26 (1-2 мм ) имплантибуют подкожно в боковой области живота мужских особей мышей штамма СЭР /Сг,1 (возрастнедель). Спустя 4 дня после имплантации мьши с почти одинаковымразмером опухоли разделяют на группы по 5-6 зверьков в каждой группе,и каждой мыши внутрибрюшинно вводят испытуемое соединение на 4, 6 и 8-й деньпосле имплантации в дозировке 40 мг/кгв день, Через четырнадцать днейпосле имплантации каждую мьппь умерщвляют и взвешивают опухоль каждоймыши для подсчета ОИР по уравнению (1) оПолученные результаты приведеныв табл. 4.Испытание 3.Сравнение п г 1 го способностисвязываться белками плазмы испытуемых соединений,Раствор испытуемого соединениядобавляют к плазме, полученной открыс штамма БВ в отношении по объему1:19, что соответствует 5 мкг/мл Р 1;,Полученную смесь инкубируют в темнооте при 37 С. В заранее обусловленноевремя из смеси отбирают образцы, которые фильтруют через мембраны измолекулярных сит при центрифугировании, Содержание Р 1, в фильтрате(несвязанная Р 1;) определяют с помощью атомной абсорбционной спектрофотометрии,Полученные результаты приведеныв табл, 5Испытание 4,Опрецеление побочных эффектов,Мужским особям мышей штаммаЮР/Сг,) (возраст 6 недель) вводятвнутрибрюшинно испытуемое соединениеи спустя 1,3 и 5 дней после введенияпо 3 мыши умерщвляют с целью определения массы тела и уровня мочевинного азота в крови (сокращение КМА),Полученные результаты (масса тела и КМА) приведены в табл, 6.Из результатов, полученных .в ис-пытаниях 1 и 2 (табл, 3 и 4), можновидеть., чтс предлагаемые соединенияпроявляют более сильную противоопухолевую активность и они эффективныв более широком интервале дозировокпо сравнению с теми же показателямидля Щ 11 Д,Кроме того, несмотпя на то, чтокомплексные соединения платины связы 1570649ваются белками плазмы с образованиемнеактивных форм, предлагаемые соединения проявляют значительно болеенизкую склонность к связыванию белками плазмы по сравнению с ЦЦДП,Предлагаемые соединения обладают пониженной токсичностью и высокой растворимостью в воде, и могут применяться в противоопухолевой терапии,Результаты испытаний на противоопухолевую активность против колон 26карциномы приведены в табл, 7,Из табл. 7 видно, что известноесоединение обладает гораздо меньшейпротивоопухолевой активностью посравнению с любым предлагаемым соединением,Кроме того, н связи с противоопухолевой активностью в дозировке,примерно равной МПД (максимально переносимая дозировка), каждое из предлагаемых соединений проявляет противоопухолевую активность, приближающуюся к 1007., н то время как для известного соединения этот показательравен менее 60 Е.Формула изобре тенияСпособ получения комплексных соединений платины общей Формулы 1у"-СИгде А - С-С-алкилен;В - водород или отсутствует; Х и У - галоген, или вместе образуют радикал Формулы0-0 С .и ш - 0 или 1 ири чслонии когдап=1, Х и У - галоген, о т л и ч аю щ и й с я тем, что производное диамина формулы 11 где А, Б, ш имеют указанные значения,подвергают взаимодействию платина(113.калийхлоридом с получением соединения общей Формулы (1 а), где и=О, Х5и У - галоген, и выделением его или,в случае необходимости, обрабатываютего перекисью водорода, с получениемцелевого продукта (1 б), где и=1,Х и У - галогенид, либо обрабатывают10соединение (1 а) нитратом серебра споследующей обработкой полученногодинитрата циклобутан,1-дикарбоно- ной кислотой с получением целевого15продукта общей Формулы (1 в), гдеи=0, Х и У - вместе0202, Способ ио п, 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что производноедиамина подвергают взаимодействию сэквимолярньи количеством платина(11)калийхлоридом н водной среде ири комнатной температуре 3 ч или один день.3, Способ ио и, 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что соединениеформулы (1 а) подвергают взаимодействию с избыткОм перекиси водорода новодной среде при 20-80 С н течение0,5 - 1 ч,Способ ио п, 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что соединение35 Формулы (1 а) подвергают взаимодействию с нитратом серебра н молярномсоотношении 1:2 при комнатной температуре, в водной среде в .течениетрех дней.40 5. Способ ио п. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем что динитрат под -нергают нзаимодействию с эквимолярным количеством дикарбононой кислоты в водной среде ири комнатнойтем 45 пературе н течение четырех дней,Приоритет и о п р и энакам:12,09,84 при А - С -алкилен, Х. 50 0 1- О-С и У - галоген- 0 - С 11 55 01570649 12 и У - галоген, и - 1, ш - О, К ." водород.25.04.85 при А - С-алкилен, Х и У - галоген, п - 1, ш - О, К водород или Х и У вместе образуют радикал Формулы и = ш - О, К - водород,01,08.85 при А - С -алкилен,Х и У вместе образуют радикал формулыоо СГ СЧ Ч: м оо фО м"Т й сС сС сО а м мф ю Оо О Э ф 1 м сО сс сЧ м с 4 1 и 1 сЧ с 4 4 л о 1 о о сЧо с 1 о 3 В о сч 1 О О о о л чочх о ч ч -1 о о о о хо х а х кх в х о э о х сЧ 1 1 0 Ес 4 М 1 1 1 с) Х 1 1 1 сб 1 1 х о 3 1 1 сх х 4 1 1 Е 1 ц о м