Способ получения пентагидрата (6r, 7r)-7-(z)-2-(2 аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо 3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата

О П И С А Н И Е 942599ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСфцмаянстичасимхРестэубями К ПАТЕНТУ. Опубликовано 07. 07,82. Бюллетень,% 25 Дата опубликования описания 1 О . 07,82ве делам эверетений и етврмтмй(53) УДК 547.869, . 1.07(088.8) 72) Авторы изобретен Иностранцыпер Броуди и ЛьюИс ОВеликобритания)Хостранная фирмаксо Груп . Лимитед"Великобритания) ластаир(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАГИДРАТА (6 В, 7 В) -7-1 (2)6 2- (2-АМИНОТИАЗОЛ-ИЛ) -2- (2-КАРБОКСИПРОП-ОКСИИМИНО)-АЦЕТАМИДО-(1-ПИРИДИНИЙМЕТИЛ)- "ЦЕФ-ЕМ"КАРБОКСИЛАТА Изобретполучениягидрата (6(2- ка рб тамидо 14-ка б иазол-ил)-2 ооксиимино) -ацеетил)-цеф-ем- р о ие относится к способу вого соединения - пент 7 В)-7- (2)-2-(2-амино"г ипроп- (1-пир ний силата формул Н НО.ЯН- с1 Н Х-С"Сн 5 ЕО П Р обладающего широким спектром биологически активного действия.Известен способ получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, являющихся ближайшими структурными аналогами, в частности 7-2-(фурил)-2- -алкоксииминоацетамидо-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилата ацилированием 7-амино-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилата реакционноспособным производным 2-(фурил- "2)-2-алкоксииминоуксусной кислоты или реакцией пиридина с 3-замещенным метиленпроизводным соответствующего ; цефалоспорина, согласно которому целевой продукт можно выделять в виде сольватов, особенно гидратовЦелью изобретения является расши" рение арсенала средств воздействия на живой организм.Указанная цель достигается способом получения нового соединения формулы , который заключается в том, что рН раствора кислой или основной19 9425 активно действующего компонента желательно,. чтобы он мог быть переведен в порошкообразную форму, Предпочтительно также порошкообразные препараты должны содержать соответствующее нетоксичное основание, что позволяет улучшить водорастворимость активнодейстеующего компонента и/или обеспечить при совмещении такого порошка с водой достижение такой вели чины рН образовавшейся водной композиции, которая оказывается физиоло-Ф гически приемлемой. По другому варианту это основание можно вводить В воду, с которой предусматривается 15 последующее совмещение порошка. В качестве такого основания можно использовать, например, неорганическое основание, в частности карбонат натрия, бикарбонат натрия, третичный щ ортофосфоат натрия или сульфат натрия, или органическое основание, в частности лизин, лизинацетат, трометамин, аргинин или глицинат натрия.4С использованием пентагидрата мо- р 5 гут быть также изготовлены суппозитории, например, включающие в себя обычные суппозиторные основы, в частности масло какао и другие глицеридц, 30Для лечения глаз и ушей препараты могут быть изготовлены в виде индивидуальных капсул в жидкой или полужидкой форме, а также в форме капель.35 Композиции для ветеринарных целей могут быть приготовлены в форме препаратов для введения в молочную железу либо долгодействующего типа, либо 4 о как быстро выделяющие основы.Эти композиции могут содержать от 0,14 и выше, например 0,1-99/, активнодействующего материала в зависимости от способа введения в ор- ганизм, В том случае, когда такие композиции представляют собой единичные дозировки, каждая дозировка предпочтительно должна содержать 50- 1500 мг активнодействующего вещества.5 О Дозировка, применяемая для лечения взрослых, должна составлять 500- 6000 мг/день в зависимости от пути и частоты введения в организм. Так, например, при лечении взрослых удовлетворительной является ежедневная дозировка 1000-3000 мг для внутри- венного или внутримцшечного введения, При лечении микроорганизмов Рэец 99 20дотопав могут употребляться болеезначительные ежедневные дозировки.Пентагидрат формулы (1) можно вво;дить в организм в сочетании с другими терапевтическими агентами, в частности в сочетании с антибиотиками,например с пенициллинами или другимицефалоспоринами.фармацевтические композиции могутбыть проиллюстрированы с помощью следующих препаратов.Препарат А, для инъекции, мг:(безводный) 58 Гидрат цефалоспорина смешивают с карбонатом натрия и переносят содержимое в стеклянный флакончик. Пространство головки флакончика продувают азотом и комбинированное уплотнение осуществляют путем обжима. Этот продукт для введения в организм растворяют добавлением 2 мл воды для инъекций.Препарат В, двойная упаковка для инъекций.а) Стерилизованный (бй, 7 В)-.7- в 2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2- -карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо 1 - -3-(,1-пиридинийметил)-цеф-ем- -карбоксилат пентагидрат переносят в стеклянные флакончики с защитным слоем стерилизованного азота таким образом, что каждый флакончик содержит количество материала, эквивалентное 500 мг безводного цефалоспорина. Затем флакончики закрывают резиновыми дисками или пробками, которые закрепляют алюминиевыми уплотнителями, что позволяет предотвратить гаэообмен с окружающей средой или проникновение микроорганизмов.б) Готовят раствор концентрацией 3,84 вес/объем бикарбоната натрия, осветляют его фильтрованием и помещают по 2,15 мл этого раствора в чистые ампулы. До герметизации через содержимое каждой ампулы продувают в течение 1 мин углекислый гаэ. Далее ампулы подвергают стерилизации в автоклаве и производят проверку их содержимого на прозрачность.формула изобретения 25 30 Корректоо И. Демчик,Тираж 445 . ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпэ делам изобретений и открытий113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. М 5 Заказ 488 У 53 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная,21 9425с) Цефалоспориновый антибиотик следует подготовить незадолго до его введения в организм путем растворения в 2,0 мл раствора бикарбоната натрия.Препарат С, для инъекций, мг:-3-(1-пиридинийметил)- -цеф-ем-карбоксилат пентагидрат . 582.1.-аргинин 167Цефалоспорин смешивают с 1.-арги нином и смесь помещают в стеклянный флакончик. Горловину флакончика продувают азотом и комбинированную герметизацию обеспечивают обжигом. Для введения этого препарата в организм щв продукт растворяют добавлением в него 1,5 мл воды для инъекций.Препарат О для инъекций, мг:-цеф-емкарбоксилат пентагидрат 5821.-аргинин 167Дигидрат первичногокислого фосфатанатрия 15Стерильный 1.-аргинин и стерильный35 первичный кислый фосфат натрия перемешивают в асептических условиях. Далее образовавшуюся порошкообразную смесь также в асептических условиях смешивают со стерилизованным цефалоспорином. 8 асептических условиях этой смесью заполняют стеклянные флакончики под защитным слоем стерилизованного газообразного азота. Затем эти флакончики закрывают с помощью резиновых дисков или пробок, которые закрывают алюминиевыми уплотнительными кожухами, что позволяет предотвратить газообмен с окружающей средой и проникновение микроорганизСоставительРедактор И. Иихеева Техред С. 99 22мов, Перед введением в организм про" дукт препарата растворяют в воде для инъекций или другой подходящей стерильной основе для приготовления лекарств 1. Способ получения пентагидрата-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)- -ацетамидо 1-3-(1-пиридинийметил)- -цеф-ем-карбоксилата, о т л ич а ю щ и й с я тем, что рН раствора кислой или основной соли (6 В 7 В)- -7-1.(Е)-2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо 13-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилата в водной среде доводят до 2,7-4,8 и кристаллизуют целевой продукт,2. Способ по и. 1, о т л и ц а ющ и й с я тем, что используют кислую соль (6 Р, 7 Р) -7- (Е) -2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо 1-3-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилата ирН доводят до 3,0-4,0.3. Способ по и, 1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что используют основную соль (6 Р, 7 Р)-7-(Е)-2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилатаи рН доводят до 3,5-4,2.4. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что рН раствора кислой или основной соли (6 Р, 7 В)-7- Г(2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо 1,-3-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилата в водной среде доводятдо 3,.3-4,0 и кристаллизуют целевойпродукт.) Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент ВеликобританииМ 1522140, кл. С 07 0 501/46 овублик. 1978.3. ЛатыповаМигунова99 фдиаминовую, этаноламиновую, диэтаноламиновую или метилглюкозаминовуюсоль. Водная среда может содержатьсмешивающиеся с водой органическиерастворители, например, в количестве до 60 об 4.Органические растворители включают в себя спирты, в частности этанол или изопропанол, простые эфиры,в частности тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, амиды, вчастности М,М-диметилформамид илиМ,М-диметилацетамид, сульфоксиды,в частности диметилсульфоксид, илинитрилы, в частности ацетонитрил,Осаждение следует производить приО"500 С, например 15-40 С, обычно при24 С, с последующей, если это необходимо, стадией охлаждения с цельюувеличить выход кристаллов до температуры в интервале 0- 10 оС.После осаждения пентагидрат можновыделить фильтрованием с последующими промывкой и сушкой. Так, например,гидрат можно высушить на воздухе осторожной сушкой при пониженном даВ-.1 пении или в атмосфере стерильного инертного газа, в частности стерильного азота.Исходный продукт (6 Й, 7 Й)-7- (Е)- -2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо- -(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилат можно получить ацилированием соединения формулы Оф СН 2-1 У С 0050СН,где Й 1 - аминогруппа или защищеннаяаминогруппа;Й - группа, защищающая карбок 55сильную Группуфили соответствующим ацилирующим агентом с последующим, в случае необходимости, удалением защитной группы 3 9425соли (6 Й, 7 Й)-7- (Е)"2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо 1-3-(1-пиридинийметил) цеф-ем-карбоксилата в воднойсреде доводят до 2,7-4,8, обычно3,0-4,0, предпочтительно 3,3-4,0, например примерно 3,7, и кристаллизуютцелевой пентагидрат.Целевой кристаллогидрат можно высадить в осадок из водного раствора 10кислой соли при добавлении органического или неорганического основания до указанной величины рН, предпочтительно 3,0-4,0.Основаниями, которые могут быть использованы для осаждения, являются неорганические основания, в частности гидраты окисей щелочных или щелочноземельных металлов, или их карбонаты, или бикарбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрат окиси натрия.Исходная кислая соль может быть получена с использованием,органической или неорганической кислоты. Органические кислоты, которые могут быть использованы с этой целью, включают в себя карбоновые кислоты или сульфокислоты, в частности муравьиную, трифторуксусную кислоты, толуол-и-сульфокислоту или метансульфокислоту. Неорганические кислоты, которые могут быть использованы, включают в себя минеральные кислоты, в частности соляную, бромистоводородную, серную, азотную или фосфорную кислоту. Особенно приемлемой кислой солью является дигидрохлорид, который может быть получен в чистом ви 40Пентагидрат может быть получен также добавлением кислоты в раствор основной соли в водной среде до достижения укаэанных интервалов величины рН, предпочтительно 3,5-4,2.Кислотами, которые могут быть ис 45 пользованы для осаждения, являются органические. или неорганические кислоты, например соляная или серная кислота, Исходные основные соли включают в себя соли щелочных металлов, в частности натриевую или калиевую соль, соли щелочноземельных металлов, в частности кальциевую соль, со-, ли аминокислот, в частности соль " лизина или аргинина, или органические основные соли, в частности аммониевую, триэтиламиновую, прокаиновую, фенетилбензиламиновую, дибенэилэтиленпредпочтительно в виде его дигидрохлоридного кислого аддукта, кислотойформулы З6РПродолжение табл. 11 аааааааа ааааааааааа2 3,41 2 чю 3,29 3,24 3,18 2 чн 3,01 2,87 2,77 2,72 2,69 Дифракционная решетка пентагидратаформулы (1) 2,52 2,43 5 9"2599 у аминогруппы и у карбоксильной группы и конверсией карбоксильной группы в соль.Исходная соль для осаждения пентагидрата, в частности дигидрохлорид, может быть получена в форме высоко- стойкого кристаллического продукта кристаллизацией из среды, включающей в себя ацетон и муравьиную кислоту.Порошковую дифракционную фотогра О фию Дебаяайеррера кристаллического пантагидрата получают путем выдержкив течение 12 ч в СоКаальфа-излучении и вторую фотографию путем выдержки в течение 3 ч в СцКаальфааизлучении л продукта примера 2. После сопоставления линейных интенсивностей с рядом стандартов получают относительные интенсивности, указанные в табл. 1.Таблица 1 2 ВМежпластныерасстояния д А 2,33 2,29 2,26 2,23 159 2,19 2,13 2,07 2,03 1,97 1 94 чы 4, О 4,01 3,93 3,86 3,68 9 9 8,7 7,9 6,7 6,3 5 95 5,74 5,42 5,18 4,71 4 50 4,37 М- сильная; в - средняя; ислабая; ч - очень; 2 ч - оченьочень; д - рассеяние; Сг -след.Ниже приведены примеры получениякислых солей, которые используют вкачестве исходных веществ в ходе пров. ведения процесса .получения пентагид"рата. В примерах ТФК обозначает триФторуксусную кислоту. Содержание влаи определяют по методу Карлг Фишера.Спектр ЯМР определяют при частоте100 мГц. Интегралы согласуются с отнесениями; константы взаимодействия4 выражены в герцах;- синглет, йтрйплет; д - дублет; бд - двойной"Амберлит А.2" представляет собой слабоосновный высокомолекулярный,вторичный амин, поставляемый фирмой "Ром энд Хаас", Филадельфия, США.Продукт "Химфло Сьюпер-Сел" представляет собой диатомовый кремнеземныйвспомогательный порошок для фильтрования, поставляемый фирмой "ДжонсМанвилл", США.П р и м е р А. (6 Р, 7 В)-7- (2)- -2-(2-Аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидов (1-пиридинийметил)-цеф-ем-карб зоксилат дигидрохлорид,84 мл муравьиной кислоты при перемешивании добавляют к 41,8 г (6 В,7 В)-7- (2)"2-(2-тритиламинотиазол-ил)-2-(2-трет-бутоксикарбонилпроп-,0-2-оксиимино)-ацетамидо 1-3-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилатМ,М-диметилформамидного сольвата,причем для поддержания температурына уровне ниже 28 С используют водя- дное охлаждение. Приготовленный раствор охлаждают до 20 С и при перемешивании в течение 5 мин в него добавляют 17,0 мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь перемешиваютв течение 3 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют для удалениятрифенилметанола. Фильтрат добавляютв 800 мл перемешиваемого ацетона.Трифенилметанол промывают 3 порциями по 7 мл муравьиной кислоты и объе.диненные промывные жидкости добавляют в смесь фильтрата с ацетоном,Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1,25 ч, а затем фильт руют. Кристаллический твердый остаток промывают ацетоном и высушиваютв вакууме с получением 20,2 гцелевого соединения.Найдено,4: С 0 11,0СН,+МО 5 СИВычислено,4: СО 11,5УФ-спектР: Хс 1 кс (РН 6, Фосфатный буфер) 257 нм (Е ф, 347).Хинфпри 240 (Е310) и 290 нм(Е 1 0150).П р и м е р Б. (6 К, 7 В)-7-7 Л)- 50-2-оксиимино)-ацетамидо 1-3-1-пиридинийметил)-цеф-ем-карбоксилат-М,М-диметилформамидного сольвата исмесь перемешивают до тех пор, пока она не станет прозрачной, а затем ее охлаждают до 15 оС, В раствордобавляют 12,6 мл воды и 12,6 мл концентрированной серной кислоты, послечего температуру повышают до 25 Си перемешивание продолжают при этойтемпературе в течение 5 ч.Суспензию фильтруют и твердый остаток промывают несколькими порциями по 46 мл 98-1003-ной муравьинойкислоты. Объединенные Фильтрат и промывные жидкости разбавляют добавлением 200 мл изопропанола и образовавшийся раствор прикапывают в течение 20 мин в 400 мл перемешиваемогоизопропанола, В суспензию добавляют400 мл изопропилового эфира и перемешивание продолжают в течение 1 О мин,после чего фильтруют. Слой твердогоостатка промывают 3 порциями по200 мл изопропанола и сушат в течение 16 ч в вакууме при 40 оС, в результате чего получают 51,02 г целевого соединения в форме кремоподобного твердого продукта.Содержание влаги,/: найдено 4,2;вычислено 53Найдено,4: 5 15,2С 1 Н 1 М 60.15 Н 1504 2 НдОВычислено,Г: 5 14,13б)Продукт со стадии (а) выдерживают при повышенной температуре в10 мл метанола с осторожным перемешиванием. После выдержки суспензии прикомнатной температуре в течение 2 чс последующей выдержкой в течение30 мин при 00 С твердый остаток собирают фильтрованием, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме при40 оС в течение 3 ч, в результате чего получают 0,9 г целевого соединения. ФНайдено,Ж: С 38,53; Н 3,70;М 12,36; 5 14,1; НО 4,5Ср Н,АМ,05Н 50 с)2 НдОВычислено,Ж: С 38,8; Н 4,15;М 12,34; 5 14,13; НО 5,3Уф-спектрдд. (рН 6,0,фосфатный буфер) 257 нм (Е 11 ф 325), 241 нмЯИР-спектр: фС(ТФК) 0,90 (с,3 =(сн .Ниже приведены примеры полуценияцелевого (6 В, 7 В)-7- Е(2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)-ацетамидо 1-3-(1-пиридинийметил)-цеф- -ем-карбоксилат пен;1 отагидрата,П р и м е р 1, 2,56 г дигидрохлорида, полученного согласно примеруА, растворяют в 8 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение2-3 мин до тех пор, пока раствор ста.нет прозрачным, после чего в него добавляют 1,0 мл 98-ной муравьинойкислоты. Смесь перемешивают совместнос жидкой анионообменной смолой "Амберлит 1 А,2" (4 мл) в 8 мл диизопропилового эфира, после чего даютей отстояться и разделяют, Водныйслой подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 5 мл диизопропилового эфира, а слой смолы подвергают промывке 5 мл дистиллированнойводы, которую, в свою очередь, подвер.гает экстракционной обработке двумяффзопропиловоэфирными экстрактами, 3" Объединенные водные слои (рН2,4), которые содержат соль муравьиной кислоты, перемешивают во времядобавления в них 8- 10 капель аммиач-.ного раствора с целью доведениярН, до 37, после чего прозрачный35раствор оставляют стоять для постепенной кристаллизации при комнатной температуре в течение 1 ч, азатем при ОоС в течение ночи. 9 10Содержание влаги,4: найдено 13,6; вычислено 14,1. Остаточный хлор 0,1.Ъ 2 НЮ."60 ч 5 5 НОП р и м е р 2. 2,0 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 12 мл дистиллированной воды и перемешивают во время добавления в раствор аммиачного раствора до достижения рН 3,5. Прозрачный раствор затем оставляют в спокойном состоянии для кристаллизациипри комнатной температуре в течение 0,5 ч, величину рН доводят до 3,8 добавлением аммиачного раствора и суспензию выдерживают при 00 С в течение 1 ч,Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 1 О мл холодной воды и ацетоном, а затем высушивают в вакууме при комнатной температуре в тецение 3 ц, в результате чего полуцают 1,54 г кристаллического твердого вещества,Уф-спектр:Х 1 акс (рН 6, буФер) 257 нм (Еф 356), (О О + ГФК).ЯМР-спектр аналогичен приведенному в примере 1.Содержание влаги,3: найдено 13,8; вычислено 14,1, Остаточный хлор С 0,1/.Найдено,З.: С 41,5; Н 4,73; Й 13,17СсДНУН 60-5 0 5 НОВычислено,Ф: С 41,5; Н 5,05; й 13,2. П р и м е р 3. 2,0 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А,растворяют в 6 мл дистиллированнойводы и раствор перемешивают во время постепенного добавления в него2 н. раствора гидрата окиси натрия45 50. Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 2 порциями по65 мл охлажденной дистиллированнойводы и 2 порциями по 1 О мл ацетонаи сушат при комнатной температурев печи с током воздуха в течение 2 ч,в результате чего получают 2,0 гкристаллического твердого продукта.Уф-спектр: Емс 1 кс (рН 6 буфер),257 нм (Е 348),ЯМР-спектр: с (00 + ТФК) 0,98;1,36; 1,84 (пиридиновые протоны);2,80 (тиазол); 4,05 (С 1-Н); 4,15и 4,58 (-СН-);.4,64 (С 6-Н); 6,21и 6,67 (С-Н) и 8,40 (-(СН 1).ЙК-спектр: Млскс (нуджол) 1760(бета-лактам); 1710 (СОЧН); 1645и 1538 (СОИН) и 1620 см " (СОО.-). до тех пор, пока величина рН не достигнет 3,8, Затем проводят кристаллизацию, за время которой величинарН повышается до 4,5, после чегоее вновь снижают до 3,8 добавлениемнескольких капель 2 н. соляной кислоты. Суспензию охлаждают на ледяной бане, а целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 10 мл смеси воды со льдом и ацетоном, а затем сушат при комнатной температуре на воздухе в течение 2 ч, в результате чего получают 1 56 г кристаллического твердого продукта.Уф-спектр:Хлскс (рН 6, буФер) 257 нм (Е 1 0 354), (ОО + ТФК).ЯМР-спектр аналогичен указанному в примереСодержание влаги 14,Ц;, остаточный хлор ( 0,1.П р и м е р 4. 4,0 г дигидрохлорида, полученного аналогично примеру А, растворяют в 14 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают во время добавления в него13 мл насьиценного водного растворабикарбоната натрия для доведения величины рН до 3,8, Продукт быстрокристаллизуется. Суспензию охлаждаютна ледяной. бане, собирают фильтрованием, промывают 20 мл смеси воды сольдом и ацетоном, после чего сушатпри комнатной температуре в печи длясушки воздухом в течение 2 ч, в результате чего получают 3,1 г кристаллического твердого. продукта.у 4-спектр:Лис 11(с (буфер с рН 6)257 нм (Е" " 358); 241 нм (Е" ф 322);26290 нм (Е Фа 157)Содержание влаги 13,9. ИК-спектраналогичен указанному в примере 1.П р и м е р 5. 10 г гидросульфата, полученного согласно примеруБ(а), растворяют в 20 мл воды и приперемещивании охлаждают до 15 оС.8 перемешиваемый раствор добавляютаммиачный раствор с удельным весом0,88 в количестве, необходимсу длядоведения рН до 3,75, с повышениемтемпературы до 25 дС . 8 смесь добавляют затравочное количество целевого соединения, после чего ее выдержи-.вают при пониженной температуре, рав-.Д 5ной ОоС, в течение 16 ч. ВеличинурН конечной суспензии вновь доводятдо 3,75 добавлением небольшого количества аммиачного раствора, а затеи49 фильтруют. Твердый остаток на фильтре промывают 2 порциями по 15 мл холодной воды и 50 мл ацетона. Полученный продукт сушат в течение 6 чпри комнатной температуре в сушилке,45в результате чего получают 3,8 г целевого пентагидрата.Содержание влаги 14,2. ЯИР-спектр аналогичен указанному в примере 1.П р и м е р 6. 9,4 г кристаллического гидросульфата, полученного56 согласно примеру Ь(б), растворяют .в 19 мл воды с добавлением в раствор нескольких капель .раствора аммиака с удельным весом 0,88. Затем пере мешиваемый раствор охлаждают до 15 СО 55 и в него добавляют дополнительное количество аммиачного раствора с доведением рН до 3,75 при перемешива-нии и температуре 25 оС. В эту смесьзатем добавляют затравочное количество целевого соединения и охлаждают ее до - 0 С, после чего ее выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. Величину рН суспензии далее вновь доводят до 3,75, добавивв нее несколько капель 2 н. сернойкКслоты, а затем фильтруют. Фильтровальный пирог промывают 2 порциямипо 15 мл холодной воды и 50 мл ацетона, Продукт сушат в течение 6 ч прикомнатной температуре в сушилке, врезультате чего получают 5,6 г целевого соединения,Содержание влаги 14,0, ЯИР-спектраналогичен указанному в примере 1,П р и м е р 7. 1 О г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А,растворяют в 40 мл дистиллированнойводы и раствор перемешивают во времядобавления в него 20 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия с доведением рН до 6, Приготовленный такимобразом раствор натриевой соли выдерживают при комнатной температуре втечение 3 ч, а затем осветляют фильтрованием. Фильтрат перемешивают сдобавлением в него 7 мл 2 н, соляной кислоты с доведением рН до 4 Щ 8.Суспензию выдерживают при пониженнойтемпературе в течение 2 ч, а осадоксобирают фильтрованием, промывают50 мл смеси воды со льдом и 50 млацетона, а затем сушат при комнатнойтемпературе в сушилке в течение 2 ч,в результате чего получают 8,01 гкристаллического целевого продукта,ЯИР-спектр Г (00 + ТФК),аналогичен указанному в примере 1,П р и м е р 8. 20 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А,растворяют в 50 мл дистиллированнойводы и в перемещиваемый раствор добавляют примерно 40 мл 2 н. растворагидрата окиси натрия:с доведениемрН до 6, в результате чего образуется раствор натриевой соли. Затемдобавляют 20 мг дитионита натрия ираствор охлаждают до 20 С. В пере-мещиваемый раствор добавляют 5 н,раствор серной кислоты с доведениемрН до 3,8. Суспензию выдерживаютв спокойном состоянии при комнатнойтемпературе в течение 1,5 ч, охлаждают до 10 оС, а выпавшее в осадокцелевое соединение собирают фильтрованием, промывают 60 мл смеси во13 94ды со льдом и 60 мл ацетона, а затем сушат в сушилке при комнатнойтемпературе, в результате чего получают 16,6 г кристаллического целевого соединения.ЯИР-спектр, С (ТФК), аналогиченуказанному в примере 1; содержаниевлаги 14,24П р и м е р 9. Величину рН раствора 10 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, е 20 млохлажденной льдом дистиллированнойводы доводят до 6 добавлением в него приблизительно 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор калиевой соли осветляют фильтрованиемс использованием 1 г продукта"Химфло Сьюпер-Сел" и промывают10 мл воды, Фильтрат подкисляют сдоведением его рН до 3,5 добавлениемпримерно 7 мл 2 н. раствора сернойкислоты и вводят в него 0,05 г целевого соединения в качестве затравки.Операцию кристаллизации проводятбез перемешивания в течение 1 ч.Затем величину рН доводят до 3,5 исуспензию охлаждают до 5 С. Целевое0соединение собирают фильтрованием,промывают охлажденной льдом водой(40 мл) и затем 40 мд ацетона, после чего сушат в сушилке при комнатной температуре, в результате чегополучают 7,84 г продукта.Содержание влаги 14,27.; ЯИРспектр, С (ТФК), аналогичен приведенному в примере 1.П р и м е р 10. Раствор 10 г дигидрохлорида, полученного согласнопримеру А, в 20 мл охлажденной льдомводы обрабатывают добавлением 2 н.раствора гидрата окиси аммония (приблизительно 24 мл) с доведением егорН до 7,2 Приготовленный таким образом раствор аммониевой соли осветляют фильтрованием, а затем фильтратобрабатывают добавлением в него 2 н.серной кислоты аналогично изложенно-.му в примере 9, в результате чегополучают 5,93 г целевого соединения.Содержание влаги 14,23;ЯИР-спектр,Г(ТФК), аналогичен приведенному впримере 1,П р и м е р 11Величину рН раствора 10 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, в 40 млохлажденной льдом воды доводят до6,5 добавлением в него по каплям6,55 мл триэтиламина. Приготовленный2599 14 5 1 О 2025 30 35 40 45 50 55 таким образом раствор триэтиламиновой соли осветляют аналогично примеру 9 и фильтрат подкисляют, доводяего велчину рН до 3,5 добавлением в него приблизительно 8 мл 2 н, соляной кислоты, и продукт выделяют, в результате чего получают 7,13 г целевого соединения.Содержание влаги 14,14, ЯИР-спектр, (ТФК), аналогичен приведенному впримере 1П р и м е р 12. Величину рН раствора дигидрохлорида, полученного согласно примеру А 10 г), в 20 мл охлажденной льдом воды доводят до б добавлением в него по каплям приблизительно 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли осветляют фильтрованием с использованием 1 г продукта "Химфло СьюперСел" и промывают 10 мл воды. Далее раствор охлаждают до -2 С, подкисоляют с доведением его рН до 3,5 добавлением примерно 8 мл 2 н. раствора серной кислоты и в качестве затравки вводят в него целевое соединение. Далее раствор перемешивают при 0 С в течение 3 ч, Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 40 мл охлажденной льдом воды и сушат при комнатной температуре в сушилке, в результате чего получают 7,84 г продукта с содержанием вла.ги 14,24. Величины т(ТФК) аналогина. указанным е примереП р и м е р 13, Величину рН раствора 10 г дигидрохлорида, полу-, ченного согласно примеру А, в 20 мл дистиллированной воды доводят до.б добавлением в него приблизительно 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли осветляют фильтрованием с помощью 1 г продукта нХимфло Сьюпер-Сел",и промывают 1 О л воды. Затем раствор нагревают до 390 С и подкисляют добавлением в него примерно 8 мл 2 н. серной кислоты, доведя его рН до 3,5, после чего вводят в него 50 мг целевого соединения в качестве затравочного материала. Кристаллизацию прово 1 ят при 400 С, после чего .перемешивание продолжают в течение 1 ч и рН доводят до 3,5. Суспензию фильтруют и осадок промывают 40 мл охлажденной льдом воды, а затем 40 мл ацетона, после чего сушат в сушилке15 9425при комнатной температуре с получением 2,11 г целевого, соединенияс содержанием влаги 14,1. ВеличиныЮТФК) аналогичны указанным в примере 1,5П р и м е р 14. После выдержкив течение 1 ч при 40 С суспензии,приготовленной согласно примеру 13,дают охладиться в течение 1 ч до25 ОС после чего в течение еще 1 ч 1 оее охлаждают до 5 ОС. Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 40 мл охлажденной льдом воды,а затем 40 мл ацетона и сушат в сушиЛке при комнатной температуре с 15получением 6,9 г продук та с содержанием влаги 14,33Величины с(ТФК)аналогичны указанным в примере 1,П р и м е р 15; 2,0 кг,дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 5 л свежеприготовленной дистиллированной водыи раствор подкисляют, доведя егорН до 6, добавлением в него приблиЗительно 4,8 л 2 н. раствора гидра- д 5та окиси натрия, подддерживая температуру раствора на уровне 14- 15 ОС,Приготовленный таким образом раствор натриевой соли стерилиэуют пропуСканием через мембранный фильтр(с размером пор 0,22 мкм), це 1 рез который затем пропускают 0,5 л свежеприготовленной дистиллированной воды, В дальнейшем все операции проводят в асептических условиях. Вели 35чину рН профильтрованного растворадоводят до 3,75 добавлением в него1,2 л 2 н. соляной кислоты и в качестве эатравочного материала в этотраствор вводят 20 мл стерилизованного целевого соединения при 14- 15 ОС,а затем его перемешивают до завершения кристаллизации. Далее смесь охлаждают до л 5 ОС и выдерживают приэтой температуре без перемещиванияв течение ночи, Величину рН вновь доводят до необходимого уровня, т,е.3 75 Целевое соединение собираютфильтрованием с помс.цью не содержащейволокон нейлоновой сетки и промываютохлажденной льдом водой для инъекции(приблизительно 5,5 л) и стерилизованным ацетоном (примерно 5,5 л).Продукт сушат в токе стерильногофильтрованного азота с доведением соо 55держания ацетона до уровня ниже 0,24,в результате чего получают 1,48 кг. стерильного целевого соединения ссодержанием влаги 14,55. Величины 99 16 ь(ТФК) аналогичны указанным в примере 1.П р и м е р 16. 5 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А,растворяют в смесях дистиллированнойводы с ацетоном (объемом каждая до20 мл), которые содержат различныеколичества ацетона в пределах 5-601,а,затем раствор охлаждают до 15 С.Величину рН раствора доводят до 3,5добавлением 2 н. раствора гидратаокиси натрия и немедленно после этого в качестве затравочного материалав растворы вводят по 0,015 г целевогосоединения. Далее смеси выдерживаютпри 21-23 оС в течение 90 мин безперемешивания, а затем охлаждают до12 С с перемешиванием, после чегоих рН доводят до 3,5. После выдержкив течение дополнительно 1 ц при 5 оСтвердый продукт выделяют фильтрованием, промывают 25 мл воды при температуре 5 ОС и 25 мл ацетона. Затемпродукт сушат в сушилке при комнатной температуре до постоянного веса,в результате чего получают целевоесоединение,После завершения укаэанной вышепроцедуры целевое соединение попучают из дигидрохлорида кристаллизацией из воды, которая содержит этанол, изопропанол, тетрагидрофуран,диоксан, диэтиловый эфир и этилацетат. П р и м е р 17, По 5 г образцов дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 20-миллилитровых порциях дистиллированной воды, а образовавшиеся растворы резко охлаждают с интенсивным перемешиванием до 15 С. Затем величины рН растворов регулируют добавлением в них по каплям 2 н, раствора гидрата окиси натрия. После введения в качестве затравочного материала по 0,015 г идентифицированного целевого соединения смеси выдерживают в течение 90 мин при комнатной температуре без перемешивания, Затем их охлаждают до 5 ОС с перемешиванием и регулированием рН, после чего смеси выдерживают без перемешивания в течение дополнительно 1 ч при 5 С,.Целевое соединение выделяют вакуумным фильтрованием и в каждом случае промывают 25 мп дистиллированной воды при 5 оС, а затем 25 мл ацетона с последующей сушкой до по17 94259 стоянного веса в сушилке при комнатной температуре.В табл. 2 приведены величины выхода целевого соединения при различных величинах рН в сочетании.с данными содержания влаги.Результаты ЯМР-спектра аналогичны приведенным в примере 1. 9 Таблица 3 Таблица 2 10 Выход,мол/мол.3 Влагосодержание,рН 13,613,65 18,8 52,8 82,8 5 3,2 3,8 20 4,2 4,7 4,814,15 13,95 13,95 14,05 14,1 14,2 14,2 13,2 65,8 81,6 80,0 77,857,6 15,8 2,7 13 35 13,91 13,7 13,85 2,9 72,0 3,2 3,6 3,8 4,1 4,35 21,0 8,8 25 Кристаллический пентагидрат формулы (1) проявляет антибиотическиесвойства и может быть использовандля лечения различных заболеваний,вызванных патогенными бактериями каку человека, так и у живетных, в частности при заражении дыхательных путей, а также при заражении мочевоготракта,фармацевтические композиции наоснове пентагидрата можно приготовлять с использованием любых необходимых.фармацевтических наполнителей,носителей или основ для приготовления лекарств.Пентагидрат может быть использован для приготовления препаратов,предназначенных для инъекции, атакже в единичных дозах в форме ампул или многодозных сосудов в сочетании, если это необходимо, с консервантными добавками,Композиции могут быть приготовлены также в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии. в маслоподобных или водных носителях,причем они могут содержать обычныедобавки, вводимые в препараты, вчастности суспендируюцие, ста 5 илизирующие и/или диспергирующие агенты.Для совмещения с подходящей основойдля приготовления лекарства, например со стерильной водой, не содержащей п 11 рогена, перед использованием П р и м е р 18. 5-граммовые об 30 разцы дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 10-миллилитровых порциях дистиллированной воды и образовавшиеся растворы резко охлаждают до 7 ОС при интенсивном перемешивании. После доведения величины рН до 6 добавлением по каплям 2 н. раствора гидрата окиси натрия образовавшиеся растворы натриевой соли выдерживают без перемешивания в течение 10 мин. Далее Эти растворы подкисляют с достижением заданных величин рН добавлением по каплям 2 н. серной кислоты и немедленно после этого в качестве затравочного материала в них вводят по 0,015 г идентифицированного целевого соединения. После выдержки при комнатной температуре в течение 40 мин без перемешивания смеси охлаждают до 5 ОС ,с перемешиванИем и регулированием рН, 5 О а затем. выдерживают в течение 2 ч при 5 ОС без перемешивания. Целевое соединение выделяют вакуумным фильт" рованием и в каждом случае промы-ю 55 вают 25 мл дистиллированноиводы при 5 С, а затем 25 мл ацетона при 5 вС, после чего сушат до постоянного веса в сушилке при комнатной температуре. В табл. 3 приведены данные выходацелевого соединения, полученного приразличных величинах рН, совместно ссодержанием влаги продукта.Данные ЯМР-спектра идентичныприведенным в примере 1. рН Выход, Влагосодержамол/мол 3 ние,