Способ получения 9-(2-хлорэтил)-l-гомоцитруллина

Способ получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина путем обработки комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с двухвалентной медью декомплексующим агентом в кислой водной среде с последующим отделением осадка и нейтрализацией полученного раствора щелочным агентом с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве декомплексующего агента используют щавелевую кислоту при молярном соотношении исходный комплекс : щавелевая кислота 1 : 1,4 - 1,5, в качестве щелочного агента используют концентрированный водный раствор аммиака и нейтрализацию проводят при -5 - 0^oC.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, который используется в качестве промежуточного соединения в синтезе противоопухолевых препаратов.
Цель изобретения - упрощение процесса получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина.
Пример 1. В колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 70 г (124,0 ммоль) мелкорастертого комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с двухвалентной медью и 420 мл воды. Смесь перемешивают до образования однородной суспензии, добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения осадка. К полученному раствору при перемешивании прибавляют 23,4 г (186,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты, перемешивают реакционную смесь 30 мин при комнатной температуре и 30 мин при 0^oC, выпавший осадок оксалата меди отфильтровывают, фильтрат охлаждают до -5^oC и нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до pH 6,0. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой (3 x 35 мл), 95%-ным этанолом (3 x 35 мл), сушат на воздухе при комнатной температуре, а затем в вакуум-сушильном шкафу над P₂O₅. В итоге получают 48,0 г (78%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с [ ]²_D⁰ +15,4^o (с 2, 20%-ный HCl), R_f 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2:2).
Найдено, %: C 42,71; H 7,26; Cl 14,20; N 16,37.
C₉H₁₈ClN₃O₃
Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69.
Пример 2. К смеси 70,0 г (124,0 ммоль) медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина и 420 мл воды добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают реакционную смесь до полного растворения осадка. К полученному раствору прибавляют 21,9 г (174,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 1. В итоге получают 47,4 г (76,0%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, R_f 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2:2).
Найдено, %: C 42,76; H 7,28; Cl 14,16; N 16,64.
C₉H₁₈ClN₃O₃
Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69.
Пример 3. К смеси 70,0 г (124,0 ммоль) медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина и 420 мл воды добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения осадка. К полученному раствору добавляют при перемешивании 18,8 г (149,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Далее обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 1. В итоге получают 43,4 г 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, содержащего в качестве примеси 4,4% исходного медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина.
Пример 4. К смеси 70,0 г (124,0 ммоль) медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина и 420 мл воды добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения осадка. К полученному раствору добавляют при перемешивании 26,6 г (211,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Далее обработку реакционной смеси ведут аналогично примеру 1. В итоге получают 46,8 г (75%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, R_f 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2:2).
Найдено, %: C 42,73; H 7,20; Cl 14,14; N 16,45.
C₉H₁₈ClN₃O₃
Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69.
Пример 5. Способ выполняется аналогично примеру 1 с тем отличием, что раствор после отделения оксалата меди нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака при 0^oC. В итоге получают 47,5 г (76,0%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, R_f 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2: 2).
Найдено, %: C 42,78; H 7,20; Cl 14,16; N 16,84.
C₉H₁₈ClN₃O₃
Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69.
Пример 6. Способ выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что раствор после отделения оксалата меди нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака при 3^oC. В итоге с выходом 72% получают 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллин, R_f 0,29 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2: 2).
Найдено, %: C 42,98; H 7,18; Cl 14,10; N 16,60.
C₉H₁₈ClN₃O₃
Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69.
Предлагаемый способ позволяет упростить процесс получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина из его комплекса с двухвалентной медью за счет использования более доступного и менее токсичного декомплексующего агента - щавелевой кислоты, - а также за счет сокращения длительности самого процесса с 2 - 3 ч до 20 - 30 мин.
Изобретение касается производных мочевины, в частности получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина - полупродукта для синтеза противоопухолевых препаратов. Цель изобретения - упрощение процесса. Последний ведут обработкой комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с медью (2+) щавелевой кислотой (молярное соотношение 1: 1,4 - 1,5) в водно-кислой среде с последующим отделением осадка и нейтрализацией раствора концентрированным водным аммиаком при -5-0^oC. Эти условия позволяют сократить время процесса с 2 - 3 ч до 20 - 30 мин при использовании малотоксичного декомплексующего агента - щавелевой кислоты.