Способ получения транс-4а-5, 8, 8а-татрагидронафталин-2 ( ), 6 (7 )-дион-6-этиленкеталя

(5 07 С 49/6 ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ 1 ТИЙ13,АТЕН(72) Майкл Росс Джонсон и ЛШерман Мелвин,мл. (118)(56) Бенжамин В.А. Современреакции синтеза. 1972, с.65 ЕНИЯ транс -НАФТАЛИН(1 НТАЛЯ формулы оренс о т и и тем, что 653. единение формул в-(О Н СН брабатывают карбонатом зятым в молярном избытк среде толуола. ьция,при ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИИзобретение относится к способу получения нового транс -4 а,5,8,8 а-тетрагидронафталин-(1 Н)-6(Н) - -дион-этиленкеталя формулы 12 являющегося промежуточным продуктомв синтезе новых 4-(2-окси)-4-(замещенных) Фенил (нафталин) - 2(1 Н)-оновили .2-слов, которые в свою очередьявляются биологически активными соединениями, действующими на центральную нервную систему.Цель изобретения - изысканиеспособа получения новых промежуточных соединений, для создания производных, обладающих более выраженной анальгетической активностью,П р и м е р, транс -4 а,5,8,8 а-Тетрагидронафталин(1 Н),б(7 Н) --дион-б-этиленкеталь,А. З-Ж-Фенилтиодекагидро,6-нафталиндион-б-моноэтиленкеталь.оВ охлажденный до -78 С раствор3,08 мл (22 ммоль) диизопропиламинав 22 мл тетрагидрофурана добавляют8,4 мл (21 ммоль) 2,5 М раствораН-бутиллития в гексане. Образовавшийся раствор в течение 30 мин переомешивают при -78 С. Затем постепенно добавляют раствор 2,10 г (10 ммоль) декагидро,б-нафталиндионмоноэтиленкеталя в 5 мл тетрагидрофурана. Конечный раствор перемешивают в течение 30 мин при -78 С, после чего перемешиваниео,продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее реако ционный раствор охлаждают до 0 С и быстро добавляют в него раствор 4,79 г (22 ммоль) дифенилдисульфида, После этого реакционный раствор подогревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 с последующим быстрым выпиванием в смесь 250 мл диэтилового эфира с 250 мл насьпценного раствора хлорис. - того натрия, Органический экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением маслоподоб 17249 2ного остатка. Этот сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с гексаном, в результате чего получают947 мг (после перекристаллизациииз диизопропилового эфира) (303-ныйвыход) 3 - К-изомера целевого соеди -нения. Температура плавления 127 о130 С (в диизопропиловом эФире) .10 Данные 3-о;изомера целевогосоединения.ПМР-спектрограмма (СПС 1),30,95-2,4 (тп), 2,95 (т, осевой метин1,3 к осевому атому серы), 3,7015 (и, метин-оС к атому серы), 4,00(Б, этиленкеталь) и 7,30 (ш, фенил-Н) .Масс-спектрограмма (т/е): 3 18(М )сф209, 181, 125; 109; 99 и 86,2 б ИК-спектрограмма (хлороформ):1 706, 1 600 и 1 582 смВ, 3- Ж -Фенилсульфенилдекагидро,6-нафталиндион-б-моноэтиленкеталь.оВ охлажденный до 0 С раствор25 912 мг (2,87 ммоль) 3-Ф;фенилтиодекагидро,6-нафталиндион-б-моноэтиленкеталя в 50 мл дихлорметана постепенно добавляют раствор 494 мг(2,87 ммоль) й -хлорпероксибензойнойкислоты в 20 мл дихлорметана. Образовавшуюся смесь перемешивают втечение 2 ч при температуре от 0 до20 С, после чего ее выливают всмесь 250 мл диэтилового эфира с250 мл 107.-ного раствора сульфатанатрия. Органический экстракт дваждыпромывают 250-миллилитровыми порциями насьпценного бикарбоната натрия,сушат над сульфатом магния и выпаривают до образования маслоподобного остатка,Сырой маслоподобный остаток очищают кроматографической обработкойв колонке с 50 г силикагеля, элюируя диэтиловым эфиром, в результатечего в виде маслоподобной смесидиастереомеров получают 850 мг(877-ный выход) целевого соединения 1данной стадии примера,ПМР-спектрограмма (СРС 1), о:0,9-2,8 (ш), 3,46 (п 1, ос-метин катому серы) ф 3,92 и 4,00 (Б, .этиленкеталь) и 7,55 (ш, фенил-Н) .В охлажденную до 0 С суспен 55 зию 21,9 г (0,547 моль) гидридакалия в 200 мл диметоксиэтана добавляют 43,2 г (0,277 моль) метилфенилсульфината. Затем в образовавшуюся12172 3,19 1,46 13,4 Н ЧОН 1,24 4 Н ОН 2,3 ЧОН ЧОН ЧН 3,22 6,9 ЧОН-- ОН 0,054 0,22 ЧОН ЧСН ОН СН ОН 2,81 6,8 ЧОН 1,44 5,6 0 40 Н смесь по каплям в течение 30-минутного периода добавляют раствор 49,6 г (0,236 моль) декагидро,6- -нафталинмоноэтиленкеталя в 150 мл диметоксиэтана. Далее реакционную 5 смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, после чего реакцию прекращают опостепенным добавлением 9 мл (0,5 моль) воды. После этого реакционную смесь выливают в смесь 150 мл 10 диэтилового эфира со 150 мл дихлорметана, 125 мл 6 н. соляной кислоты и 375 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Водную фазу подвергают экстракционной обработке 15 дополнительной 150-миллилитровой порцией дихлорметана. Объединенный органический экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением полутвердого остатка. Пос ледний можно очистить хроматографической обработкой в колонке аналогично изложенному.Однако полутвердый остаток объединенного органического экстракта 25 можно также использовать при осуществ,лении последующей стадии С.тРанса,5,8,8 а-Тетрагидронафталин- -2(1 Н), 6(7 Н)-дион-б-этиленкеталь.Сырой продукт, полученный по 30 варианту раздела В, смешивают с 26,8 г (0,268 моль) карбоната кальция в 1 л толуола в течение 30 мин при 110 С, Затем реакционную смесь охлаждаютфильтруют через сульфат магния и фильтрат выпаривают в роторном испарителе с получением масло- подобного остатка, который очищают хроматографической обработкой в 49 4колонке с 500 г силикагеля, элюируя смесью 392-ного диэтиловогоэфира с гексаном, в результате чегополучают 40 г (817-ныл выход) целевого соединения данной стадии примера,оТемпература плавления 58-59 С(в диизопропиловом эфире).ИК-спектрограмма (хлороформ):1 681, 1 658 (плечо) и 1 613 смПМР-спектрограмма (100 МгГц,СЭС 1 ), 3 : 1,32-2,62 (тп), 4,0 (Б,этиленкеталь), 5,97 (сЫ, Е = 10и 3 Нг, олефин) и 6,71 (ЙЙ,Е = 10и 2 Нг, олефин),НН-масс-спектрограмма (т/е):208, 1099 (М)ф 180, 179; 172; 170;153 и 99 (1007).Данные элементного анализаС,Н,ОВычислено,7: С 69,21, Н 7,74,Найдено,7: С 69,11, Н 7,49.Анальгетические свойства активных соединений, полученных иэ предлагаемого соединения, определяютпутем проведения испытаний с использованием болевых раздражителей.Для сравнения используют известный анальгетик-морфин МРЕ которогодля РВЯ = 0,9 мг/кг, дляКТС = 17,8 мг/кг.Данные анальгетического действия предлагаемого соединения при введении его в организм подкожно приведены в таблице.Как видно из таблицы, предлагаемое соединение позволяет получитьпроизводные нафталинолов, проявляющие более выраженную анальгетическуюактивность, чем морфин.Заказ 1007/62 Тираж 379 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета. СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е ч а н и е: (а) Чистый знантиомер А,(с) Анальгетическое действие при введении в организм через рот: РВЦ,25 мг/кг; ЙТС,7 мг/кг;РВЯ - болевые корчи, вызванные фенилбензохиноном йЧ,С - зажим хвоста крысы.