381214

38 2 14 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик Зависимый о нта1. Кл С 07 с 25/1 явлено 09,Х,1969 ( 1371435/23-4)риоритет 10.Х.1968,766631, СШАпубликовано 15 Х.1973. Бюллетеньата опубликования описания 22 Х 11.74 Государствеииый комите Совета Министров ССС по делам изобретеиий и открытийДК 547.829(088.8 вторзобретения Иностранец Вильям Джозеф Миддлтон единенные Штаты Америки) Иностранная фирма, Дю Пон Де Немур Энд Компа единенные Штаты Америки)явител Е ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ фТОРСОДЕРЖАЩИХ СТИЛЬБЕНОВ Изобретение касается получения стильбе нов, имеющих фармацевтическое применение Известен способ получения фторсодержащих стильбенов взаимодействием а-фторхлорме тилбензола с дифторхлорметаном при темпе ратуре 600 в 8 С. Способ получения а,Д-бис(трифторметил) стильбенов, имеющих разные группы в одном из параположений бензоидных колец, не нз весте н. фторсодержащие стильбены общей фор мулы00 - ,2.СОО - ), ппри тем пер давлении орастворителя лучают пуатуре от0,5 до 3соединения ем взаимо( - 80) до тм в среде или СНдействия.(- с: с - - 1Р где т и 1" - одинаковь 0 дород, алкоксил, с перфтодующим или выделением или ацилированием, или алкилированием известны тельно в качестве раствор 25 дибутиловый эфир, гексан различные углерода, во окси (напри СЗН 7 СОО -где Х и Х - одинаковые ил содержащие не более 12 атомов дород, гидроксил, алкоксил, аци мер, СН,СОО - , С 2 Н 5 СОО - , СвНоСОО СНЗС 6 Н 4 СОО е или разные - ворбутеном, с после- целевого продукт .,гидролизом, нли 1 и методами. Желаителя использовать , бензол.60 П р и м е р 1. 11 срфторбутеп(40 г,0,2 моль) медленно перегоняют в раствор200 мл фениллития (0,38 моль) в смеси простого эфира и бензола (75: 25), охлаждаемыйледяной баней с такой скоростью, чтобы температуру поддерживать 25 - 40 С. Смесь выливаот В 5 /о ну 10 сол 51 ну 1 о кислоту. Органический слой промывают водой и высушивают(Мд 804), растворители выпаривают при пониженном давлении. Получают полутвердоевещество, которое суспендируют в пента не;нерастворепное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из пентана.Получают в виде бесцветных кристалловтранс - сг,р - бис(трифторметил) - стильбен(в 6320); ЯМР; Г 1 (СС 1,Р) б 58,5 м. д. (синглет).Найдено, %: С 61,19; Н 3,21; Р 35,98,С гоН 16 Г 6.Вычислено, /о. С 60,76; Н 3,19; Р 36,05.Фильтрат пентана перегоняют, получают полутвердое вещество (5 г), т. кип. 70 - 80 С(0,25 мм рт. ст.), содержащее ггис- и трансстильбен, которые разделяют с помощью препаративной ГЖХ с использованием фторсиликона. Получают в виде бесцветного твердого вещества чистый цис-а,-бистрифторметил) -стильбен, т. пл. 60 - 62 С; УФ: Х,акс250 ммк, (в 4230), ЯМР: Г" (СС 12 Г) б58,5 м. д. (синглет),Найдено, %; С 60,92; Н 3,28; Р 36,58.С 16 Н 1 о Г 6.Вычислено, %, С 60,76; Н 3,21; Р 36,05.П р и м е р 2. Перфторбутен 2 (20 г,0,1 моль) медленно перегоняют в раствор пметоксифениллития (0,25 моль) из лития(300 мл) при температуре от - 10 до 0 С.Затем прибавляют 5%-ную соляную кислоту(200 мл) и органический слой промывают водой и высушивают (Мд 804). Простой эфирудаляют выпариванием при пониженном давлении, и твердый остаток частично перекристаллизовывают из этанола. Получают бесцветные кристаллы менее растворимого трансгг,п-диметокси-а,р-бис(трифторметил) - стильбена (8 О г), т, пл, 177 - 178 С, УФ; Хаакс273 ммк (а 8200) и 223 ммк (в 24000), ЯМР:Г 1 (ацетон) б 57,9 м. д. (синглет),Найдено, о/о. С 57,56; Н 3,89; Г 30,25.С 16 Н 14 Г 602.Вычислено, %; Н 3,75; С 57,45; Р 30,30.Кроме того, выделяют растворимый ггисп,гг-диметокси-а,р-бис(трифторметил) - стильбен (1,5 г), т. пл, 99 - 101 С; ЯМР: Г 12СС 1,Г) б 58,4 м. д. (синглет).Найдено, /о: С 57,47; Н 3,91; Р 30,51.С 18 Н 14 Р 602Вычислено, о/о; С 57,45; Н 3,75; Р 30,30.П р и м ер 3, Поступая, как описано в примере 2, но используя п-бромфенетол, приготовляют, после кристаллизации из пентана,бесцветные кристаллы п,п-диэтокси-а-Рбис(трифторметил) -стильбена, т. пл. 173 -10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 175"С; УФ: /акс 275 ммк (е 8300) и 224 ммк (в 25700); ЯМР.; Г" (СС 16 Г) б 58,0 м. д. (синглет),Найдено, о/о.: С 59,77; Н 4,69; Г 28,24.Вычислено, %, С 29,41; 11 4,49, 1- 28,19.11 р и м с р 4. 58% -ну 1 о йодистоводородную кислоту (100 мл) и транс-гг,п-диметокси-а,рбис(трифторметил)-стильбен (5 г) нагревают с обратным холодильником при размешивании в течение 40 час, охлаждают, выливают в воду (200 мл) и отфильтровывают. Твердое вещество промывают водой, затем растворяют в 5%-ной водной гидроокиси натрия (300 мл), Этот раствор отфильтровывают для удаления нерастворенного твердого вещества, фильтрат подкисляют с помощью 10 о/о-ной соляной кислоты и отфильтровывают. Осадок промывают водой и перекристаллизовывают из смеси простого эфира и толуола. Получают в виде бесцветного твердого вещества транс-п,п-диоксисс,р-бис(трифторметил) -стильбен (4,16 г); т. пл. 265 - 267 С; ИК (КВг); 2,97 мк (ОН); УФ: Хмакс 278 ммк (а 7900) и 223 ммк (6 22300); ЯМР: Г (ацетон) 58,1 м. д. (синглет).Найдено, /,; С 54,87; Н 3,08; Р 33,81.С 16 Н ЫГ 602Вычислено, %, С 55,18; 1-1 2,9; Г 32,74.П р им ер 5. Транс-гг,п-диокси-и,р-бис(трифторметил)-стильбен (1,74 г) в уксусном ангидриде (25 мл) нагревают с обратным холодильником 1 час, затем обрабатывают водой (100 мл), чтобы удалить избыточный ангидрид,Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из бепзола. Получают в виде бесцветных кристаллов транс-п,п-диацетокси-и,-бис(трифторметил)-стильбен (1,51 г), т. пл. 210 - 212 С; ИК (КВг); 5,69 мк (С=О); УФ: Лмакс 245 ммк (6 7800); ЯМР: Г 12 (ацетон) 6 57,7 (синглет) .Найдено, %С 55,61; Н 3,50; Г 27,78 С 20 Н 14 Г 604Вычислено, о 1 о, С 55,56; 1-1 3,26; Г 26,37, Пример 6.А. Раствор (100 мл) фениллития (0,2 моль) в смеси бензола и простого эфира (75:25) прибавляют по каплям в течение 1 час к размешиваемому раствору (100 мл) перфторбутенав простом эфире (400 мл) при 0 С. Затем приливают 10 ого-ную соляную кислоту (200 мл), органический слой промывают водой, высушивают (Мдс 104) и перегоняют. Получают бесцветное масло (21,1 г), т. кип. 60 - 70 С (40 мм рт. ст.) .Найдено, %: С 46,72; Н 1,99; Р 51,61.Вычислено, о/,; С 46,53; Н 1,95; Р 51,52.Продукт подвергают хроматографическому анализу. Показано, что он содержит приблизительно равные количества ггис- и транс+ фтор-а,р-бис(трифторметил) -стирола. Масло разделяют методом препаративной ГЖХ с ис 38121410 25 пользованием фторсилцкоца. Получают в виде бесцветного масла СГз, СРз-транс-цзомер, т. кип. 60 - 61 С (40 мм рт. ст.), поз 1,3990: ИК: (жидкость) 5,88 мк (С=СР); УФ: Х 41 ааР 223 ммк (е 3300); ЯМР; Р 1 о (СС 1 зР) б 63,4 м. д. (дублет, 1=25 Н разделенный в квартеты, 1=2 Н, а=СРз) 66,7 м. д, (дублет, 1=7 Н разделенный на квартеты, 1=2 Н, 13=СРз) и 115,6 м. д. (квартет, 1=25 Н, в квартеты, 1=7 Н =СГ) и, в виде бесцветной жидкости, СРз,СГз-ггис-изомер, т. кип. 67 - 68 С (40 мм рт. ст.); по 1,4060; ИК (жидкость); 5,91 мк (С=СР); УФ; Ха,о 236 ммк (в 4000); ЯМР: Ро (СС 1,Р) б 58,1 м. д. (дублет, 1=12 Н, в квартеты, 1=12 Н, а=СРз), 66,9 м, д. (квартет, 1=12 Н в дублеты, 1= =8 Н, р=СГз) и 112,3 м. д. (мультиплет, =СР). Б. Смесь раствора (38 мл) бутиллития (0,06 моль) в гексане и простого эфира (100 мл) охлаждают до 0 С, обрабатывают по каплям п-броманизолом (13 г, 0,07 моль) в течение 15 мин, нагревают до 25 С и размешивают 1 час. Далее добавляют по каплям смесь ггис- и транс+фтор-а,р-бис(трифторметил) -стирола (12,9 г, 0,05 моль) в простом эфире (10 мл) в течение ЗО мин, слегка охлаждая, чтобы поддерживать температуру 25 - ЗОС. Затем приливают соляную кислоту (100 мл). Органический слой промывают водой, высушивают (Мд 504) и перегоняют. Получают бесцветную жидкость (11,05 г), т.кип.110 - 120 С (0,15 мм рт. ст.), которая частично затвердевает при охлаждении и ЯМР Р 1 о спектр которой (в СС 1 зР) свидетельствует о наличии двух и-метокси-а,р-бис (трифторметил)-стильбенов в приблизительно равных количествах; 58,3 и 58,7 м. д. (квартеты, 1= =1,8 Н СГз, СРз-транс) и 59,2 (система АзВз, СГз, СГз-г 1 ис). После двух перекристаллизаций из пецтана получают 3 г продукта с т. кип. 110 - 113 С (0,15 мм рт. ст,) (обогащенного транс-изомером) в виде бесцветных кристаллов и чистый транс-п-метоксиа,р-бис(трифторметил)-стильбец (1,7 г), т. пл.94 - 96 С; ЯМР: Р 1 о (СС 1 зР) б 58,3 м. д. (квартет, 1=1,8 Н,) и 6 58,7 м. д. (квартет, 1= =-1,8 На), УФ: Хааке 265 ммк (е 4950) и 222 ммк (е 15300).Найдено, /о, С 58,91; Н 3,58; Г 33,23, С 1 гН,зР,ОВычислено, %: С 58,96; Н 3,50: Р 32,92.П р и м е р 7. 58%-ную йодистоводородную кислоту (40 мл) и цис- и транс-метокси-а,13- бис(трифторметил)-стильбсц (5 г) нагревают с обратным холодильником в течение 20 час, Охлажлагот ц отфильтровывают, Получаемое таким Образо;1 твердое вещество промывают водой, затем растворяют в теплой 2%-ной гидроокиси натрия (200 мл) и отфильтровывают, чтобы устранить не",зстворенное вещество. Фильтрат подкисляют 10 о 4-цой соляной кислотой. Образующийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и перекри 5 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 сталлизовывают из бецзола. Получают в вцлс бесцветных кристаллов транс-гг-окси-а,рбис(трифторметцл) -стильбен (2,1 г), т. пл.190 - 192 С. УФ: Хгаао 270 ммк (в 4600) и 222 ммк (е 16000); ИК: 2,97 мк (ОН); ЯМР: Р (ацетон) б 57,7 м. д. (квартет, 1=1,8 Н,) и 58,1 м. д. (квартет, 1=1,8 Н,).Найдено,",о. С 57,93: 11 3,23; Г 34,42.С 1 оН 1 о ГзОВычислено, ф,; С 57,84; 11 3,03; Г 34,32.П р и м е р 8. Транс-л-окси-а,р-бис(трифторметил) -стильбец (500 мг) в уксусном ангидриде (15 мл) нагревают с обратным холодильником 30 мин, обрабатывают водой (50 мл), чтобы разложить избыточный ангидрид, Осажденное твердое вещество отфильтровывают, прсмываот водой и перекристаллизовывают цз гексана. Получают в виде бесцветных призм транс-л-ацетокси-а,р-бис (трцфторметил)-стцльбен, т. пл. 140 - 142 С; ИК: 5,69 мк (С=О); УФ: ,ааааа 245 ммк (в 6060); ЯМР: Р 1 о (ацетон) б 57,7 м. д. (система АзВз)Найдено, оо, С 57,81; Н 3,53; Г 30,33.СзН 1 зГоОзВычислено, о 4; С 57,76; Н 3,23; Г 30,46.П р и м е р 9. Транс-гг,п-диацетокси-а,рбис(трифторметил)-стильбен (6,5 г, 0,015 моль) из примера 5 и гидроокись калия (6,5 г) в этаноле (100 мл) нагревают с обратным холодильником, размешивая в течение 1 час, охлаждают, разбавляют водой (200 мл) и подкислягОт с помощыО 10 /о-нОЙ солЯной кислоты. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывагот, промывают водой, высушивают на воздухе, перекристаллизовывают из простого эфира и толуола. Получают в виде бесцветных кристаллов транс-п,п-диокси-а,рбис(трифторметил) -стильбен (4,34 г; выход 83 оЬ, т. пл. 269 - 270 С). ЯМР: Р 1 о (ацетоц) 58,1 м, л. (синглет).Найдено, о/о: С 55,22; Н 3,16; Г 32,62.С 1 оН 1 оРоО 2Вычислено, %: С 55,18; Н 2,90; Г 32,74.П р и м е р 10. Транс-гг,и-диокси-а,р-бис(трифторметил) -стильбен (1,74 г, 0,005 моль) в пропионовом ангидриле (25 мл) нагревают с обратным хололильнцком 1 час, обрабатывают водой (100 мл), чтобы разложить избыточный ангидрид. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, вь.сушцвают ца воздухе, перекристаллизовь 1 вают пз гептана. Получают в виде длинных бесцветных игольчатых кристаллов транс-гг,гг-дипропиоцокси-а,р-бис (трифторметил)-стильбец, (1,39 г, выход 60 о/1), т. пл.179 - 181 С. ЯМР, 11 (ацетон - с 16) т 2,58 (АзВз, 8 Н), т 7.35 (квартет, 1=7 Н 2 СН.); т 8,8 П. (триплет, 1=7 Н 2 СНз); ЯМР; Р (ацетон - г 16) Ь 57,8 м. л. (синглет).Найдено, ооо; С 57,57; Н 4,10; Г 24,81.Сз;Н 1 зГа 04Вычислено, о/о; С 57,39; Н 3,95; Г 24,76.П р и м е р 11. Транс-гг,п-лиокси-а,р-бис(трифторметил) -стильбен (1,74 г, 0,005 моль) и хлористый бензоил (25 мл) нагревают при381214 Х о- о т.) о 170 С 1 час. К концу этого времени выделение хлористого водорода прекращается. Смесь охлаждают и разбавляют пентаном (100 мл). Образующееся твердое вещество отфильтровывают, промывают пентаном и перекристаллизовывают из бензола. Получают в виде бесцветных кристаллов транс-п,п-диокси-а,- бис(трифторметил)-дибензоат стильбеиа,; - ., О О - или С,1 Н 22 СОО - ),Составитель М. Баргамова Техред Т. Миронова Редактор Л. Ушакова Корректор О. Тюрина Заказ 2202/9 Изд.294 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4;5Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения фторсодержащихстильбенов общей формулы где Х и Х - одинаковые или различные,содержащие не более 12 атомов углерода, -водород, гидроксил, алкоксил или ацилокси(например, СНБСОО - ,С 2 НБСОО - , С 3 Н 7 СОО - ,СНЗСБН 4 СОО - ,о т л и ч а ю щ ц й с я тем, что соединение где т и Г - одинаковые или разные - водород, алкоксил, подвергают взаимодействию с перфторбутеномпри температуре от ( - 80) до (+40)С и давлении от 0,5 до 3 атм в среде инертного растворителя с последующим или выделением целевого продукта, или ацилированием,.или гпдролизом, или алкилированием известными методами,2. Способ по п. 1, отл ича ющийся тем, что в качестве растворителя используют дибутиловый эфир, гексан, бензол,