Способ получения раствора антгельминтика и способ лечения гельминтозов

ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН К ПАТЕНТУ НИЯ РАСТВОРА АЙТСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕЛЬ- осится к медицине и ветеритения: салициланилид формулыггнеХ,т,Н,г Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(73) Писков Вячеслав Бори(57) Изобретение отннариа Сущность изобрет(й) 6 К 9 68 А 61 К 31 1 б 5 лоид, - замещенное бензольное кольцо, растворяют при комнатной температуре ипи нагревании в амиде карбоновой киототы или замещенном спирте, или их,смеси и нейтрализуют аминоспиртом или его водным раствором. Полученный раствор вводят животным однократно или двухкратно в дозе 2 - 60 мг/кг массы тела из расчета на активно-действующее вещество при гельминтозах 4 таблПредлагаемое изобретение относится кветеринарии, а именно способу полученияраствора йнтгельминтика салициланилидаобщей формулыУ к иОНгде Х. У - Н, галоид,2 - замещенное бензодьное кольцо,и способу лечения гельминтозов животных.Известен способ получения раствораальтгедьминтика, например нилверма, основанный на растворении препарата в воде,и способ лечения, основанный иа подкожном введении полученного раствора животному, так же и дитразин цитрата,Известный метод нельзя распространить наполучение растворов .большинства другихантгельминтиков, так как они и,их соли,практически не растворимы в воде,К их числу относятся, например, салициланилиды формулыи бензимидазолы ФормулыС 1,л , ,ОНШ 20 25 30 36 40 60 ЯО иЩ 1-инчСООСН,.1 У И Поэтому подобные антгедьминтики применяют орально в виде таблеток, порошков,суспенэий и премиксов,Однако приготовдение и применениетвердых лекарственных форм вызывает различные затруднения; необходимость микронизирования антгельминтика, применениепрепарата в оосиео всои доза,что обусловлено плохой всасываемостьаего в желудке и желудочно-кишечном тракте, Дача антгедьминтика с кормом исключает возможность рациональногораспределения его между здоровыми ибольными животными.Ввиду этого неоднократно применя лись попытки получить растворы мадорастворимых антгеаьминтиков, применяядругие растворитеди или различные добавки,Для растворения салициланилида - фенасала , широко применяемого для лечения людей и животных, использовалиглицерин, полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон, однако была получена толькопаста этого антгельминтика. Также не дала положительных результатов попытка растворить фенасал путем на- .гревания его в присутствии полиэтиленгликоля до 100 С и смеешивания с 50-нымраствором едкого натра.Описано получение раствора бензимидазола (формулы В) при обработке его Баной суспензией в полиэтиленгдиколеконцентриров=нной щелочью,Однако необходимо отметить, что в указанных условиях образуется не раствор бензимидазола Щ а раствор его неактивнойсоли (формулы Ч),ЮО РЬСОНСООМОчнСООснНЧ ЧВгВг . СОМНСОРЬС 1 ЙСледует отметить, что применение неорганических сильных оснований, например едкого натра, при создании растворовантгедьминтиков имеет ряд недостатков:полученные растворы имеют высокое значе- .ние РН около ), что препятствует их парентеральному применению, Помимо этого,соли антгельминтикав и сильных основанийплохо растворимы в воде и органическихрастворителях,С целью у"овершенствования способаполучения раствора антгельминтика, повышения его стабильности и концентрации активнодействующего вещества, разработанновый спссоб получения раствора антгельминтика, отличающийся от известного тем,что в качестве антгельминтика применяютсалициланилид общей формулы , которыйрастворяют при комнатной температуре илинагревании в амиде карбоновой кислотыиди замещенном спирте, или смеси этихрастворителей, и смешивают с малотоксичным аминоспиртом иди его водным раствором.Разработанный способ может быть использован ддя получения растворов различных салициланидидов , в том числефенасалэ), тегадида И 1, и дисалана (И).Бегзимидазол (И) в этих условиях необразует даже 3;4-ного раствора.Для получения раствора салициланилида Щ можно использовать различные амидыкарбоновых кислот диметилацетамид, диметилформамид, пирролидон и т.п.) и спирты полиэтиденгликоль, глицерин,бутидовый эфир диэтиленгликоля и др, 2002460ом 5 ую сь и- и са щ ат 15 н, я.20 25 30 35 40 45 50 55 д 3 соин (-О Я-с О С х "г" сонн м-(сн,снОН,Н Рсоль, например (1 Х), более растворима в органических растворителях, а раствор ее значительно стабильнее в случае разбавленияводой.При растворении 1 г салициланилида (1)используют 0 - 48 г амида карбоновой кислоты, 0 - 48 г замещенного спирта, О - 15 г(судан красный).Состав и свойства полученных растворов приведены в табл, 1-3,Как было отмечено, известен способприменения раствора антгельминтика, например нилверма (формулы 10), основанный на подкожном введении раствораживотному. Нилверм формулы ХМРГ-.л 3Й ЯХможно вводить животному и орально. Используемая доза препарата не зависит от Салициланилиды (1) значительно лучше растворяются в амидах карбоновых кислот, чем в спиртах, однако концентрированные растворы этих антгельминтиков в амидах карбоновых кислот при внутримышечн введении могут вызвать воспалительн реакцию. Рационально применять сме . указанных растворителей.При добавлении даже небольшого кол чества воды к полученным растворам сал циланилидов (1) наблюдают выпадение их осадок. Для повышения стабильности ра творов их смешивают с малотоксичны аминоспиртами или их водными раствор ми. В качестве аминоспиртов применя. этаноламин, триэтаноламин, глюкозамитриоксиметиламин и подобные соединениПолучаемая при смешивании салицил нилина (1) с аминоспиртом .У. способа применения, что является существенным недостатком способа.Разработан также новый способ лечения гельминтозов с помощью раствора антгельминтика, отличающийся от известноготем, что в качестве раствора антгельминтика применяют раствор салициланилида (1)путем однократного или двухкратного парентерального введения в дозе 2-60 мгкгмассы тела животного в пересчете на активно-действующее вещество. Доза препарата,необходимая для лечен ия па разита р ногозаболевания, при новом методе снижаетсяв 4-6 раз.Биологические испытания растворовсалициланилидовпроведены на собаках,зараженных эхинококкогл, и овцах, больныхмониезиозом или фасциолезом.Результаты испытаний представлены втабл. 4.П р и м е р 1. 0,5 г фенасала растворяютпри нагревании до 80 С в смеси 6,5 мл диметилацетамида, 1,5 мл триэтаноламина и1,5 мл полиэтиленгликоля. Получают устойчивыи раствор.П р и м е р 2. 1,5 г фенасала растворяютпри нагревании да 80 С в смеси 5,5 мл И-метилпирролидона, 1,5 мл триэтаноламина и1,5 мл полиэтиленгликоля, При стоянии втечение суток при 20 С наблюдают выпадение осадка,П р и м е р 3, 1,5 г фенасала растворяютпри наревании в смеси 4,9 мл М-метилпирролидона, 1,5 мл триэтаноламина, 1,5 млполиэтиленгликоля и 0,3 г поливинилпирролидона. Получают 15;4-ный раствор фенасала, устойчивый при хранении.П р и м е р 4, 1,7 г дисалана растворяютпри слабом нагревании в 1,9 мл диметилацетамида и разбавляют 1,95 мл полиэтиленгликоля, Полученный раствор по каплям присильном перемешивании обрабатывают 3,5мл воды. Наблюдают образование" суспензии,П р и м е р 5. 1,7 гдисалана растворяютв 1,9 мл диметилацетамида, 1,95 мл полиэтиленгликоля и 0,85 мл триэтаноламина.Раствор обрабатывают 3,5 мл воды, как указано в примере 4, Получают прозрачныйстабильный раствор,П р и м е р 6. Смесь 1 г фенасала, 1 гполивинилпирролидана, 5 мл диметилацетамида (или Й-метилпирролидона), 1 мл триэтаноламина, 0,2 мл бензилового спиртаразмешивают при 40-45 С до полного растворения, охлаждают и разбавляют 1,8 мл полиэтиленгликоля, Получают темно-красный 10-ный раствор фенасала,П р и м е р 7. 3,0 г дисалана нагреваютдо 100 С в 4 мл,диметилацетамида, охлаж2002460 Таблица 7дают, смешивают с 2 мл триэтанол 0 мина,нагревают при перемешивании до растворения, охлаждают, разбавляют 1 мл полиэтиленгликюля и получают 30-ный раствор,дисалана, устойчивый при храненйи,Аналогичным образом получали растворы, приведенные в табл, 1-3.Биологические испытания,Антйцестодозную активность растворафенасала определяли на собаках, инвззироеаннйх пратасколексами из ларвоцист зхинокбкка, ифэзитировавюих в печени илегких Овец,ПодМцтом было ислользовано 16 собак, ИнвазИрованнасть собак в контроле колебалйсьот 960 до 4156 экз, ахиноккаДействие раствора фенасала при мовиезиозе 6 мц изучали на ягнятах, спонтаннозараженньи мониезиоэом. Инвазированноать состааляла 2-8 зкз, мониезий на одножйвотное. Фанзен ггрименяаи одйократн 6 а виде 15-ного раствора енугримышечно, Собак начали лечить:.на 24-й день пдсле зараже. йия, Жйвотных забйвали и вскрывали на 13-й день после введения. препарата.Результаты опытов приведены В 786 л, 4, Овлцпо определению еиыларазитарной Вктйвности 23-ного рессора дисвлана.проводили на 20 овцах романовской породы, спонтанно инваэированнцх фасциолами, Зараженных животных отбирали по- .сле 2-кратных капрологических испытаний.ЖиВОтных разбили на группы, по пять живоб тнцх в каждой группе, Овцам двух группдисалан вводили подкожно однократно идвукратно в дозах соответственно 2,5 и 2 мгна кг массы тела. Животные третьей группыполучали дисалан с кормом в дозе 15 мгlкг,10 остальные овцы препарат не получали (контрольная группа),Через 21 день послс дачи препаратапроизвели убой подопытных животных, сполным гельминтологическим вскрытием15 печеней.Результаты вскрытия представлены втабл, 4,Как видно из приведенных материалов,разработанный способ получения раство 20 ров салициланилидовпрост и существенно расширяет ассортимент жидкихлекарственных форм эльтгельминтиков.Полученные растворы салициланилидовстабильны, не раздражают тканей и облада 25 ют высокой внтгельминтной активностью,(Б 6 ОБ, 2 О 52972, кл, А 61 К 31/165. Инструкция о мероприятиях по предуп- . реждению и ликвидации заболеваний живо 30 тнцх гельминтозами. М;Х СССР. М 115-6 а,1981, с. 31, 33,Таблица 2 Состав и свойстварастворов дисалана ение табл. мечание. Д мас МА - диметилацетамид; ПЗГ - полиэтиленгликоль,ПАВ - поверхностно-активное вецество, ПМ - подсолнеВ - твин "80, ПВП - поливинилпирролидон.ФД 1,3 ДМ 5,8 ФД 3,45 ГЛ ПР ПР МП 2,0 3,25 3,45ПГ3,3 6,3 амида, мл ПЭГ1,6 Многоатом. ный спирт,ГЛ ПЭГ1,6 ПГ 1,7ТЭ ТЭ ТЭ ТЭ 1,5 1,5 ТА ТЭ ДА 0,5 ДА 0,5 0.,2 0,5 0,3 0,2 1,5 амина, млПолиаинил 0,2 о,а ЭС0,15 0,6 0,6 пирролидон, г Антйсептик,БС ЭС ХБ БС 015 0,15 0,1 0,1 0,1 колво.антисептика,мл Вода, мл Агрегзтное2,5 3,5 2,5Сусп. Р-р 4,0 25 2,0 0,5 Сусп, Р-р Р-р Сусп. Р-р Р-р Р-р Р-р Сусп. состояние Биологиф ческая реак 0 0 О 0 0 к оликиП р и м е ч а н и я, Д - дисалан; П - пикасол; Т - теголид; Ф - фенасал;ФМ - диметилацетамид; МП - метилпирролидон; ПР - пирролидон;ФД - диме 1 илформамид;ПГ - пропиленгликоль; ПЭГ - полиэтиленгликоль; ГЛ - глицерин;ДА - диэтаноламин; МА - моноэтаноламин; ТА -трис; ТЭ - триэтаноламин;БС - бензиловый спирт; ЭС - . этиловый спирт; ХБ - хлорбутанол. Состав и свойства растворов салициланилидов 0) МП МП 55 49 ПЭГ ПЭГ2002460 Таблица 4 Антипаразитарная активность салициланилидов 1) Способ введенияСалицила- Вид забоВид живо- Доза Лекарстпид (1) евания тного Фенасал Эхинок аствор вам ко ально Соба 200 Фенас оао хин окок твор Овц 0 Мониезинаса О рально ниеэ о ошо насал Фасциоаствор 00 ла з и 0 ОО Овца,Ра сала Порошок Дисал Фасци лезль тени ель- нтиели,что к раствору до ные вещества, выбр септики, змульгат стабилизаторы и кр3. Способ лечен тных путем парэнте гельминтного сре тем, что в качестве раствор актив орител я тем,тваа антгелього вещем и нейтто в каче- рименяют иао- антйся редсалициланилид общей формулы ОИНгде Х, У - Н, галоид;г - замещенное бензольное кокоторый растворяют при комнатратуре или нагревании в амидевой кислоты или замещенном сих смеси, а в качестве нейтралагента применяют малотоксичныпирт или его водный раствор,2. Способ по и. 1, отличающ вор салициланилида обтва вводятщей формулы ид;е бенэольноатно в дозетного из расещестао,гдеХ, У= Н, гало Л - замещенно одно- или двукр массы тела живо нодействующее вьцо,Омг 1 кгна активта Формула изо1. Способ получения минтика путем обработк ства органическим раст рализации, отличающий ,стве активного веще льцо,ной темпе- карбонопирте, илиизующегой аминосийся тем,авляют вспомогат анные иэ группы: а ры, со растворит сит .ли.я гельминтоэов ж ального введения ства, отличдющ антгельминтного с