Способ получения 1, 6, 8-триокси-3-метилантрахинона

(71) Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств(72) И,Г,Левашова, С,Н.Дзюбак, Н,П.Бублик, Н,Ф.Комиссаренко, В.П.Георгиевский, И,П.Ковалев, В,С,Батюк и В.П.Жданова (56) Гоциридзе А.В.Некоторые вопросы производства рамнила и исследование антрахинонового состава представителей рода йЬаепоз, произрастающих в Грузии; Автореф, дисскандидат фармацевтических наук, Тбилиси.Мецниеребе, 1973, с,26;Явич П.А., Гоциридзе А,В., Кемертелидзе Э.П. Получение антрахинонов на ионитах. Химия природ. соедин. 1971, гв 4, с.520,Ковалев А,Ф.Исследование антрахиноновых соединений коры крушины ломкой: Дисс, канд,фармац.наук. Харьков, 1964, с.173. Изобретение относится к области антрахинонов, а именно к способу получения 1,6,8-триокси-З-метилантрахинона (франгулаэмодина) иэ растительного сырья.Цель изобретения - увеличение выхода, упрощение технологии получения целевЬго продукта.Поставленная цель достигается предложенным способом получения 1,6,8-триокси-метилантрахинона путем экстракции растительного сырья, содержащего кору крушины ломкой (Ргапцца апоз М 111), водным раствором этанола, упаривания полученного экстракта под вакуумом и очистки целевого продукта, отличите;ьной особенностью которого является то, что использу.,Ю 1810326 А 1(57) Использование: в качестве лекарственного средства в медицине, Сущность изобретения: продукт - 1,6,8-т риокси-метил-антрахи нон, выход 0,82%, Т,пл.262 С, Реагент 1; кора крушины ломкой. Реагент 2: этанол, Условия реакции: 40-96%-ный этанол, 3-8%-ный водный раствор соляной или серной кислоты, хлороформ или хлористый метилен, соотношение 1:(10-20), 5 табл,ют 40-96%-ный этанол, экстракт, полученный после упаривания, гидролизуют 3-8%- ным водным раствором соляной или серной кислоты с последующей экстракционной очисткой хлороформом или хлористым метиленом при соотношении 1:(10-20),Выпавшие оранжевые кристаллы 1,6,8- триокси-метилантрахинона отфил ьтровывают, промывают хлороформом. Выход целевого продукта составляет 0,55-0,82% по отношению к исходному сырью,Полученный 1,6,8-триокси-З-метилантрахинон представляет собой ярко-оранжевые кристаллы, растворимые в ацетоне, этиловом и метиловом спиртах. уксусной кислоте; труднорастворимые в диэтиловомэфире, бензоле и нерастворимые в петролейном эфире и воде. Температура плавления 262-264 С. Элементный состав. Найдено : С 68,5; Н 3,8, М.м, 270,24. С 15 Н 1 о 05 (270,45), Вычислено ь: С 66,6; Н 3,7, И К-спектр 1,6,8-триокси-З-метилантрахинона имеет широкю полосу поглощения в области 3410 см, характерную валентным колебаниям свободной фенольной гидроксильной группы; в области 3100 см - валентным колебаниям связанных внутримолекулярной водородной связью фенольных гидроксильных групп; 2920 см-СНз-группе; 1670 см - свободной С=О группы; 1625 - валентным колебаниям связанной внутримолекулярной водородной связью С=О группы; 1566 - скелетным колебаниям двойных связей конденсированных бензольных колец; 870 - внеплоскостным деформационным колебаниям СН-конденсированных бензольных колец,УФ-спектры продукта и достоверного 1,6,8-.триокси-З-метилантрахинона как в чистом виде, так и с добавками ионизирующих и комплексообразующих реагентов совершенно аналогичны. Етс " от 367,5 до 382,5 при длине волны 440 нм (0,00080 -ный раствор в метиловом спирте) (ГФХ, стр.775),П р и м е р 1. 1 кг отходов производства препарата "Сироп крушины" или измельченной коры крушины экстрагируют в экстракторе 10-кратном объемом 40 -ного этилового спирта методом мацерации (настаивание при комнатной температуре 3 раза по 16 ч), Полученные извлечения объединяют, упаривают под вакуумом (Рост 80-100 мм ор,ст;) до водного остатка (1 л). Затем проводят гидролиз 3 мас.% раствора соляной или серной кислоты в течение 1 ч при перемешивании и температуре 90-95 оС. Полученный гидролиз охлаждают до комнатной температуры, Выпавший осадок, представляющий собой сумму агликонов оксиметилантрахинонов (франгулаэмодин, хризофанол) и другие сопутствующие вещества, отфильтровывают, сушат на воздухе или в сушильном шкафу при 90-95 С в течение 2 ч.Очистку франгулаэмодина от сопутству.- ющих веществ проводят трехразовым избирательным извлечением хлороформом или хлористым метиленом при перемешивании и температуре 90-95 оС в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин в соотношении осадок суммы агликонов оксиметилантрахинонов - экстрагент (1-10), Хлороформные извлечения отделяют от осадка фильтрованием, При охлаждении из раствора выпадают оранжевые кристаллы франгулаэмодинэ, которые отфильтровывают, промывают на воронке Бюхнера хлороформом или хлористым метиленом и сушатпри комнатной температуре, Выход целевого продукта соответственно 4,3 или 7,3,г, чтосоставляет 0,43 или 0,73% от массы исходного сырья.П р и м е р 2, 1 кг отходов производствапрепарата "Сироп крушины" или измельченной коры крушины экстрагируют в экс 10 тракторе 10-кратным объемом 70-ного .этилового спирта методом мацерации (настаивание при комнатной температуре 3 раза по 16 ч). Полученные извлеченияобъединяют, упаривают под вакуумом (Р ост15 80-100 мм от.ст.) до водного остатка (1 л),Затем проводят гидролиз 5 мас.0 растворасоляной или серной кислоты в течение 1 чпри перемешивании и температуре 90-95 оС.Полученный гидролизат охлаждают до ком 20 натной температуры, Выпавший осадок,представляющий собой сумму агликонов оксиметилантрахинонов (франгулаэмодин,хризофанол) и другие сопутствующие вещества, отфильтровывают, сушат на воздухе25 или в сушильном шкафу при 90-95 С в течение 2 ч,Очистку франгулаэмодинэ от сопутствующих веществ проводят трехразовым избирательным извлечением хлороформом или30 хлористым метиленом при перемешиваниии температуре 90-95 С в колбе с обратнымхолодильником в течение .15 мин в соотношении осадок суммы агликонов оксиметилантрахинойов - экстрагент (1-15),35 Хлороформные извлечения отделяют бтосадка фильтрованием, При охлаждении израствора выпадают оранжевые кристаллыфрангулаэмодина, которые отфильтровывают, промывают на воронке Бюнхера хлоро 40 формом или хлористым метиленом и сушатпри комнатной температуре. Выход целевого продукта соответственно 5,4 и 8,0 г, чтосоставляет 0,54 и 0,8 от массы исходногосырья.45 П р и м е р,З. 1 кг отходов производствапрепарата "Сироп крушины" или измельченной коры крушины экстрагируют в экстракторе 10-кратным объемом 96-ногоэтилового спирта методом мацерэции (на 50 стаивание 3 раза по 16 часов при комнатнойтемпературе). Полученнйе извлечения объединяют, упаривают пбд вакуумом (Р ост 80100 ф мм рт, ст.), добавляют дистиллированной воды 1 л и упаривают до 55 водного остатка. Затем проводят гидролиз8 мас, раствора соляной или серной кислоты при перемешивании и температуре 90- 95 С в течение 1 ч. Полученный гидролизат охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок, представляющий собойсумму агликонов оксиметилантрахинонов (франгулаэмодин, хризофанол) и другие сопутствующие вещества, отфильтровывают, сушат на воздухе или в сушильном шкафу при 90-95 С в течение 2 ч,Очистку франгулаэмодина от сопутствующих веществ проводят избирательным извлечением хлороформ или хлористым метиленом 3 раза при 90-95 С в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин при перемешивании в соотношении осадок суммы агликонов оксиметилантрахинонов - экстрагент (1-20). Хлороформные извлечения отделяют от осадка фильтрованием. При охлаждении из раствора выпадают оранжевые кристаллы франгулаэмодина, которые отфильтровывают, промывают на воронке Бюхнера хлороформом и сушат кристаллы при комнатной температуре. Выход целевого продукта 5,5 и 8,2 г, что соответствует 0,55 и 0,820 от массы исходного сырья,Данные, представленные в табл,1, показывают, что при экстракции растительного сырья (коры крушины) и отходов производства водно-спиртовыми смесями с низким содержанием спирта (30 этанол) происходит большее извлечение сопутствующих веществ, затрудняющих выделение целевого продукта и снижающих его выход.Данные, представленные втабл.2, показывают, что при уменьшении концентрации соляной или серной кислоты (с 2 ф, и ниже) происходит неполный гидролиз гликозидов оксиметилантрахинонов, что отрицательно влияет на выход целевого продукта и требует более длительного времени для отщепления углеводных компонентов в антрахиноновых гликозидах; оптимальная концентрация соляной или серной кислоты 3-8, а дальнейшее увеличение концентрации кислот (8 и выше) не повышая выход целевого продукта увеличивает их расход,Данные, представленные в табл,3, показывают, что при уменьшении соотношенияосадка гидролизата, содержащего сумму агликонов оксиметилантрахинонов, к раство 5 рителю - экстрагенту уменьшается выходцелевого продукта, в то время как увеличение соотношения приводит к значительному расходу растворителя - экстрагента принезначительном повышении продукта, уве 10 личивая время технологического процессаза счет необходимости дополнительной стадии - упаривания органического растворителя,Данные представленные в табл.4, пока 15 зывают, что продукт, получаемый по заявленному способу, соответствует ВременнойФармакопейной статье - ВФС 42-1270-82при одновременном повышении выхода целевого продукта по сравнению с прототи 20 пом в 5-7 раз.Таким образом предлагаемый способпозволяет повысить выход целевого продукта до 0,55-0,82 против 0,11 в известномспособе, а также упростить процесс за счет25 снижения его продолжительности до 52-57ч против 108-113 ч в известном способе,Ф о р мул а из о бр ете н и я30. Способ получения 1,6,8-триокси-метилантрахинона путем экстракции растительного сырья, содержащего кору крушины ломкой, водным раствором этанола, упаривания полученного экстракта под вакуумом 35 и очистки целевого продукта, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии, используют 40-96-ный этанол, а экстракт, полученный после упаривания, гидролизу ют 3-8- ным водным раствором солянойили серной кислоты с последующей экстракционной очисткой хлороформом или хлористым метиленом при соотногении 1:(10-20).1810326 Таблица 1 Зависимость выхода целевого продукта от концентрации экстрагента Выход 1,6,8-триокси- Обнаруженные вещеЗ-метилантрахинона,. ства в гидролизате Концентрация НС 1. НаО 4, У, Соответствие ВФС 42-1270-820,40 То же 0,50 6 0,55 0,56 0,57 0,56 Франгулаэмодин, хризофанол и др. сопутствующие вещеНе соответствует ства Таблица 2Зависимость выхода целевого продукта от концентрации соляной и серной кислоты10 1810326 Таблица 3 Зависимость выхода целевого продукта от соотношения суммы агликонов к растворителю экстрагенту Таблица 4 Сравнение физико-химических показателей продуктов, получаемых по прототипу и заявленному способуПрототип ВФС 42-1270-82 1,6,8-триокси-метилантрахинон, получаемый по предлагаемом способ Физико-химические параметры Описание Соответствует Подлинность То же Растворимость От 259 до 263 ОС Е 1 см 367,5 - 382,5 В УФ-свете при 365 нм д. б. одно пятно не более 0,1 оне более 0.5 % соответствует 99.9-1000,11-0,120,55 и 0,82 " Температура плавления Удельный показатель поглощения Посторонние оксиметилантрахиноны Сульфатная зола Потеря в массе при высушивании Содержание целевого продукта Выход по отношению к исхо ном сы ьюОранжевый мелкокристалический порошок Реакция на оксиметилантрахиноны и ИКспектры в таблетках Малорастворим в 95 7 ь этаноле и метаноле 259-263 С1810326 1 вблмцв 5 Сравнительная характеристика существенных признаковполучения 1,68-триокси-метипантрахинона по способутпрот тотипу и заявленному способу Признаки способа- Время, Признаки заявЛяпрототипе ч емого способа Время,чСравниваемыепризнаки т тРастительное Измельченная корасырье (на Г кг) крушины 48-50 70 этанол(3 раза) Экстракцмясырья 3 Упаривание под 3вакуумом Сгущение экстракта Упариеание подвакуумом до вод"мого остатка Обработка концентрата 1 1) удаление смолистых веществ добавление (Юйэ)зЯОь 0,5 2) отделение осад. ка декантвцня кон- О 5центрвта смесь этилацетат,5изопропанол (3:2). добавлениеНаЗВОФ 2,0 фильтрация сульФата 0,5 6) сгущение экстт упармвание под ракта вакуумои 2,5 Гмдролиэ концентрата;1) растворитель 3"Вь" й ртр соляной или серной ктты нагревэние нвводяной банепри перемеши"ванин 2) условия гид ролиэв Получение целевого продукта:1) разделение сумв оксиметилантрахмнонов а метод разделе" адсорбцноннвя ко48ния .лоночная хроматография на капроне экстрвкцмоннвя 1очистка б) количества экстракцийв) экстрагент 3 разахлороформ 0,25 петролейный эфирхлорофорнхлорофори " этанол(1: 1 От 20) 2) перекрнствллиэа этанол ция 2,5 3) иэмельчение целевого продукте 0,5 05 Выход целевого продукта по отношениюк исходному сырью , 0,11-012 0,55 и 082 Время, затраченное на технологический процесс 108-113 52-И т тт т тт 3) жидкостнаяэкстракцияконцентрата 4) обезвоживаниеорганическойФазы5) отделение осад- ка г) соотношениесуммы агликоновоксиметиамтрахи"ионов - экстрагент Отходы (шрот) ипртвв "Сиропкрушины"40-96 этвнол