Способ получения декагидроциклопент-с-азепинов или их солей

Саноз Советских Социалистических Республик23) Приоритет (32 С 07 Э 223/14//А Ь 1 К 31/55 митст иый ио Рзоб ротрытийосуаарст(31) 737957 (ЗЗ) С):А Опубликовано 05.0480, Бвллете о лсли ми от 53) УДЫ 547,891,2,07088.8) убликования описания 05,0 ат Иностранецннис Майкл Зиммерман США) 72) Авт изоб) Заявите Иностранная фирмаЭли Лилли энд КомпаниСША)"щфвв4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕКАГИДРОЦИКЛОПЕНТ-- С -АЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ е относится к способу вых производных азепикоторые могут найти медицине.еакция гидрогенолиза соединений, содержащих орто-положении по от. - ерод-кислородной груп- мощью алюмогиррида лиышенной температуре 1,на известной реакции,способ получения депент-с -азепинов общей где К. - водород, алкил С -Св или СН 2 К) Р д и Ккак Указано Выше рприсутствии растворителя при 20- 80 С, с последующим алкилированием, когда К.) - водород, в присутствии основания при 0-180 С и деэтерификацией в случае необходимости при 50- 200 С, когда К - алкоксигруппа С,)-:Предпочтительны целевые соединения, в которых К - алкоксигруппаС 9 или гидроксил, в особенности динения, в которых К 2 - гидрокО Ссое ил ния Несмотря нФормулы 1 явлатома азота,лы 1, имеющимиженин 2, неклопент- сФормулы 11, вособоеодуктов где где- алки - алке ил или солей авлив ло ци идрок ли их осста формул имеютполу пр Изобретенполучения нонового ряда,применение вИзвестна ркарбонильныхаминогруппуношению к углпировке, с потия при повОснованныйпредлагаемыйкагидроци клоформулы л С-СВ или СНК 3нил С-Ст, К - водородалкоксигрупйа С-С 9,заключается в том, чтоют соединение общей то, что соедине яются эамещенными 7 . е. соединениями Форзаместиель К, в по амещенные декагидроазепины соединения которых К,1 - водоро начение в качестве поскольку они легкопереходят в 2-замещенные декагидроциклопент-с-азепины формулы 1,которые являются болеутоляющимисредствами и болеутоляющими антагонистами. Подобными свойствами обладают 2-замещенные декагидроциклопент- с -азепины формулы 1, в которых В,) - алкил С.(-С 8, например метил, этил, н-пропил, н-пентил, изопропил, н-бутил, 1-метилбутил, 2-этилпентил, н-гексил, 3-этилгексил, 1,1-диметилгексил, 1, 2-диметилпентил, 1, 2, З-триметилбутил, 1-этилгексил, н-октил, изооктил, илиСНВз, где К З - алкенил С-С 7, например 2-пропенил или аллил, 3-бутенил, 2-метил-пентенил, 2,2-диметил-З-гексенил, 3-этил-пентенил, З-метил-гептенил, 4-этил-гексенил, 5-гептенил и 2-метил-гептенил,Восстановление 1-оксоа-арилде- Щкагидроциклопентен-с-азепина спомощью алюмогидрида лития или бис-(2"метоксиэтокси) -алюмогидрида натрияприводит главным образом к получению 5 а-арилдекагидроциклопент-с --азепина в виде транс-изомера.Когда же 1-оксоа-арилдекагидроциклопент-с-азепин вначале алкилируют в положении 2, например метилйодидом в присутствии основания, такого, как амид натрия, с последующимвосстановлением 1-оксогруппы, то получают 2-замещенный 5 а-арилдекагидроциклопент-с -азепин главным образомв виде цис-иэомера. Следует отметить,что при взаимодействии транс-незамещенногоа-арилдекагидроциклопент-с -азепина с точно одним эквивалентом сильного основания, такогокак диизопропиламид лития, и алкилирующего агента, такого, как метилйодид, происходит только алкилирование в положении 2, без эпимеризщиипо атому водорода в положении 8 ас образованием транс-алкила-арилдекагидроциклопент-с -азепина. 45Алкилирование 5 а-арилдекагидроциклопент-с -азепина либо 1-оксоа-арилдекагидроциклопент-с --азепина производят алкилирующимагентом, таким, как алкилгалогенид,алкилтоэилат или алкилазид, в присутствии основания, такого, как .карбонат калия, амид натрия илибикарбоЮат натрия, в растворителетаком, как ацетон или диметилформамид(ДМФА), Типичные алкилирующие агенты 55включают алкилгалогениды С-С 6, такие, как метилйодид, этилбромид,З-метилпентилбромид, 2-этилгексилхлорид и н-октилйодид, а также алкенилгалогениды, такие, как аллилбромид,щЗ-бутенилхлорид, 5-гексенилйодид,2-метил-гексенилбромид и 2,3-диметил-З-пентенилбромид.5 а-Арилрекагидроциклопент-с-азепин или 1-оксопроизводное и алки- д 5 лирующий агент обычно берут в эквимолярных количествах, а основание в эквимолярном количестве или в избытке, если это требуется. Реакцию проводят при 0-180 С в течение 2- 10 ч. Продукт выделяют разбавлением реакционной смеси водой с последующим зкстрагированием продукта - несмешивающимся с водой растворителем, таким, как диэтиловый эфир и упариванием.Выделенные 2-замещенныйа-арилдекагидроциклопент-с -азепин или соответствующее 1-оксопроизводное могут быть очищены путем перекристаллизации, дистилляции, хроматографии или другим подходящим методом, Декагидроциклопент-с тазепин может быть переведен в соль с неорганической кислотой, такой, как серная, бромистоводородная или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой, как янтарная или малеиновая кислота, Полученные соли являются высококристаллическими твердыми веществами, которые могут быть легко очищены перекристаллизацией, Если требуется, очищенную соль обрабатывают основанием, таким, как гидроокись натрия, и выделяют декагидроциклопент-с -азепин в виде чистого свободного основания.5 а-(3-Гидроксифенил)-декаидроциклопент-с -азепины являются производными соответствующих 5 а-(3- -метоксифенил) -декагидроциклопент-с -азепинов, их получают путем деэтерификации с использованием таких реагентов, как бромистоводородная кислота в уксусной кислоте, гидрохлорид пиридина, трибромид бора. При использовании, например, гидрохлорида пиридина при 50-2004 С реакция заканчивается через 12-24 ч.Для выделения продукта реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают, например, гидроокисью натрия или гидроокисью аммония, экстрагируют растворителем, таким, как диэтиловый эфир, и упаривают.Полученный продукт не требует дополнительной очистки.В некоторых случаях необходимо из 2-замещенныйа-арилдекагидроциклопент-с -азепина получить 2- -незамещенное производное. Группы, которые могут быть легко присоединены в положении 2 и которые столь же легко могут быть удалены, включают метил и бензил. Например, 2- -метила-арилдекагидроциклопент-с -азепин может быть обработан галогенформиатом, таким, как фенилили этилхлорформиат, с получением соответствующего карбамата, который в результате обработки основанием таким, как гидроокись натрия или калия, преобразуется в 2-незамещенный декагидроциклопент- с -азепин., 727141Аналогично 2-бензила-арилдекагидроциклопент-с-азепины легко могут быть переведены в соответствующие 2-незамещенные производныес помощью каталитического гидрирования. Например, при гидрировании2-бензила-фенилдекагидроциклопент-с -азепина газообразным водородом в присутствии катализатора,такого, как палладий на угле, в растворителе типа этилового спирта, образуется 5 а-фенилдекагидроциклопент-с -азепин,Как уже указывалось, 5 а-арилдекагидроциклопент-с -азепины формулы 1существуют в виде стереоизомеров(в положении 5 а и За) . 15Совершенно необ яэ ательно разделят ьцис- и транс-изомеры, посколькурацематы обладают также болеутоляющей активностью. Декагидроциклопент-с азепины формулы 1 получают цикли зацией 1-.алко кси кар бонил-арил- (2-аминоэтил) -ци клопент ан а с последующим восстановлением, По-видимому,при циклизации образуется. главным образом соответствующий И -5 а, 8 а-транс,алюмогидридом лития дает соответствующий йР-транса-арилдекагидроциклопент-с -азепин. Алкилирование вприсутствии основания, такого, какамид натрия, проведенное до восстановления, ведет к эпимеризации поатому водорода в положении 8 а вместес алкилированием в положении 2, давая Юа,8 а-цис-замещенныйа-арилдекагидроциклопент. - с -азепин,В случае образования смеси циси транс-декагидроциклопент-с -азепинов, которую необходимо разделить,используют известные методы, включая 40хроматографию и перекристаллизациюсолей. Например из рацемической смесигидрохлоридов 5 а-арилдекагидроциклопент-с -азепинов путем фракционнойкристаллизации выделяют бГ-транс- , 45-изомер, который для очистки переводят в пикрат и затем из него получают Ю-транса-арилдекагидроциклопент-с -азепин в виде свободногооснования, 50Декагидроциклопент- с -азепины Формулы 1 являются веществами основногохарактера, способными образовыватьнетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами, например с неорганическими кислотами, такими, какхлористоводородная, бромистоводородная, .серная, фосфорная, перхлорная иазотная кислота, или с органическимикислотами, такими, как уксусная,пропионовая, малеиновая, янтарная, 60пальмитиновая, стеариновая, бензойная,адипиновая, пикриновая и п-толуолсульфоновая кислота,Типовой метод получения солей заключается в растворении декагидроцик лопент-с -азепина в виде свободного основания в декагидроциклопент- с - -азепина в виде свободного основания в органическом растворителе, таком, как диэтиловый эфир, с последующим добавлением кислоты, фильтрованием и перекристаллизацией, если необходимО, из диизопропилового эфира и изопропилового спирта.Получены следующие 5.а-арилдекагидроциклопент-с-азепины:2-Метила-фенилдекагидроциклопент- с -азепин;2-этила- (3-этоксифенил) -декагидроциклопент-е -азепин, гидройодид;2- (3-метилгексил) -5 а- (3-пропоксифенил) -декагидроциклопент- с -азепи н, ги дроацет ат;2- (3-бутенил) -5 а- (3-гидроксифенил) -декагидроциклопент- с -азепин;2- ( 2-метил-гексенил) -5 а- (3-мет оксифенил) -декагидроци клопент - с - -азепин, гидрофосфат.Для получения декагидроциклопентазепинов формулы Х требуются некоторые промежуточные соединения, до сих пор неизвестные и не получаемые с применением обычных методик. Например, 1-алкоксикарбонил-арил- в (2-цианоэтил) -циклопентан, который восстанавливают и затем циклизуют известным путем, получают из 2-арил- -2-(2-цианоэтил) -б-диазоциклогексанона, Этот диазоциклогексанон получают из 2-арил-(2-цианоэтил) -б-формилциклогексанона, который, в свою очередь, синтезируют из 2-арил-(2- -цианоэтил) -циклогексанона, получаемого из доступного 2-арилциклогексанона. П р и м е р 1. Раствор 5,0 г И -транс-оксо-Ба-(3-метоксифенил) - -декагидроциклопент-с -азепина в 40 мл безводного толуола в течение 30 мин по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 1,2 г амида натрия в 40 мл безводного толуола, кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до 25 С и перемешивают с одновременным добавлением в виде одной порции раствора 4 г метилйодида в 40 мл толуола. Нагревают с обратным холодильником и перемешивают 30 ч. После охлаждения до 25 С в течение 15 мин добавляют 100 мл воды, отделяют водный слой, органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 5,3 г главным образом д 6-цис-оксо-метила-(3- -метоксифенил)-декагидроциклопент - с -азепина. Продукт трижды перекристаллизовывают из диизопропилового спирта, т.пл. 10.3-104 С.Вычислено,Ъ: С 74,69; Н 8,48;М 5,12.С 17 Н 23 И 02(ТГФ), добавляют к раствору диизопропиламида лития, полученного из12,18 мл н-бутиллития и 1,95 г диизопропиламина в 25 мл. ТГФ, Перемешиваютпри 10 С н течение 30 мин, охлаждаютдо 0 С и перемешивают 30 мин, добавляя по каплям 3,29 г метилйодида.Перемешивают 90 мин прн 5-10 С,нагревают до 25 С и перемешивают12 ч. Выливают в 300 мл насыщенного 15раствора хлорида натрия, экстрагируютднэтилоным эфиром, экстракты промывают водой, сушат упаривают при пониженном давлении с получением 5,25 гмасла, которое медленно кристаллизуется. После перекристаллизации издиизопропилового эфира и изопропилового спирта получают главным образомИ -транс-.оксо-метила-(З-метоксифенил) -декагидроциклопент-с -азепинот.пл, 96-99 С.Вычислено,В: С 74,69; Н 8,48;Б 5,12НЗНОЕМНайдено, В; С 74,45; Н 8,38; Ю 504П ри м е р 3. К 95 мл 70 В-ногобензольного раствора бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия (кес 1-АС)по каплям в течение 1 ч добавляютрастнор 27 г И-транс-оксоа- (3-метоксифенил) -декагидроциклопент-с -азепина н 400 мл бензола, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 15 ч, После охлаждения до 25 С выливают н 1000 мл1 н. гидроокиси натрия, экстрагируют 40несколько раз диэтиловым эфиромэкстракты промывают водой, сушат иупаринают йри пониженном давлении,получая 21,5 г Ж-транса-(3-метоксиФенил) -декагидроциклопент-с -азепияа. т.кип. 1 54-157 С/0,1 мм.-декагидроциклопент-с -азепина в75 мл ТГФ по каплям добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 2,2 г алюмогидрида лития в150 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником и перемешивают 5 ч, охлаждают до 25 С, выливают в 30 млэтилацетата и разбавляют 50 мл насыщенного водного раствора виннокислого аммония. Тетрагидрофурановый слой декантйруют, разбавляютэтиловым спиртом, промывают водойупаривают прч пониженном давлении-метоксифенил) -декагидоциклопент - . с -азепина в виде масла, которое перегоняют с ныделением 3,7 г продукта, т.кип. 154-157 С/0,1 мм.Вычислено,В: С 78,32; Н 9,45 г И 5,71,С Нд МОНайдено,В: С 78,18; Н 9,12;И 5,37.П р и м е р 5. К перемешиваемому раствору 14,4 г 2-метила-.в(3-метоксифенил)-декагидроциклопент-с -азепина н 200 мл дихлорметана по каплям добавляют в течение30 мин поремешиваемый раствор11, 2 г фенилхлорформиата, кипятят собратным холодильником в течение4 ч, охлаждают до 25 С и упаринаютпри пониженном давлении. Остающийся 2-феноксикарбонила-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент-с -азепин растворяют н 600 мл этиловогоспирта, содержащего 140 мл 50 В-нойгидроокиси натрия, нагревают с обратным холодильником и перемешиваютн течение 60 ч. После охлаждениядо 25 С выливают в 500 мл воды,подкисляют до рН 2 12 н. солянойкислотой. Кислый нодный раствор промывают этиловым спиртом Для удалениянепрореагировашего карбамата, подщелачинают 50 В-ной гидроокисью натрия, экстрагируют диэтилоным эфиром,экстракты промывают водой, сушат иупаривают прн пониженном давлении,получая 7 г 5 а-(3-метоксифенил) --декагидроциклопент-с -азепина вреакцию с Ней-А 6 н бензоле вводятИ -транс-оксо-метила-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент-с -азепин. Т,кип. продукта 130140 С/0,05 ммАП р и м е р 7. Раствор 1,8 г 5 а-(3-метоксифеннл) -декагидроцнклопент-с -азепина и 0,84 г аллилбромида в .20 мл ДИФА, содержащего 0,84 г бикарбоната натрия, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч, охлаждают до 25 С, выливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты промынают водой, сушат, пропускают через них газообразный хлористый водород, отфильтровывают твердый осадок, перекристаллизовывают из 30 мл диизопропилового эфира и 50 мл изопропилового спирта, получая 1,2 г гидрохлорида 2-(2-пропеннл) -5 а-(З-метоксифе.727141 10 10 где В - алки1где Вз - алкегидроксил илиили их солей,отличаювосстанавливаформулы 2 91; Н 8,83 с. оставитель И. Бочароваехред М.Келемеш КорректорО. Ковинская едактор Т. Шарганоаказ 691/45 Тираж 495 ПодписноеИИПИ Государственного комитета СССпо делам изобретений и открытийМосква,. Ж, Раушская наб., д.-декагидроциклопент-с -азепинав 23 мл ледяной уксусной кислоты,содержащей 23 мл 44-ной бромистоводородной кислоты, нагревают с обратнымхолодильником и перемешивают в течение 15 ч, охлаждают при 25 С и добавляют 25 мл воды, подщелачивают дорН 9,2 гидроокисью аммония, несколькораз экстрагируют диэтиловым эфиром,экстракты промывают водой, сушат иупаривают при пониженном давлении,получая 2,6 г М -цис-метила-(3.-гидроксифенил) -декагидроциклопент-с -азепина, Полученный продуктрастворяют в 200 мл диэтилового эфира, через раствор пропускают газообразный хлористый водород, осадокотфильтровывают, перекристаллизовывают из 150 мп диизопропилового эфиЪра и 275 мл изопропилового спирта,получая 1,1 г целевого гидрохлорида,т.пл. 179,5-182 С.Вычислено,Ъ: С 68,19; Н 8,58;И 4,97,СН СавоНайдено,Ъ: С 67,й 4,99.П р и м е р 9. С использованиемметодики примера 8 из 68.-транс-метила- (3-метоксифенил) -декагидроциклопент- с -азпина. Получаютгидрохлорид с Ю -транс-метила- (3-гидроксифенил) -декагидроциклопент - с.-азепина, т. пл. 160-162 С,Вычислено,Ъ С 68,19; Н 8,58;Б 4,97. Найдено, Ъ: С 68,25 Н 8,381Ч 5,08. формула изобретения 5Способ получения декагидроциклопент- с -азепинов общей формулы С-Сн или СН 2 Вил С -С, В - водород,алкокси группа С,-С 3,щийся тем, чтот соединение общей где В.( - водород, алкил С-С 8 илиСНВ; В и В 9 имеют вышеуказанныезначения, в присутствии растворителяпри 20-80 С, затем алкилируют, когда(В - водород, в присутствии основани5при 0-180 С и в случае необходимостиопроводят деэтерификацию при 50-200когда В- алкокси группа С -С 3, ицелевой продукт выделяют в свободномвиде или в виде соли,Источники информации,0 принятые во внимание при экспертизе1Гейлорд Н. Восстановление комплексными гибридами металлов, 1959,855