Способ получения 2, 6-диацилоксиметилпиридинов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соеоз СоветсиикСацимистическикРеспублик о 648089 К ПА 68 1) Дополнител к патен Заявлеио 02.04.76 (21) 2341Приоритет -, (32) 02 К 4 (51 7 В 213/3.04,7 ГввуйаРвтвееый кеиетет СССР ев делам езебретвк я вткрьсткйОпубликовано 15,02.79.Бюллетень6 Дата опубликования описания 19,02,79- % а а- рч- щ.: же Иностранцы жеф Тот, Мате Коватшищ, Таман Сен, А Каталин Гергеньм и Анна Крузнч(72) Авторы изобретен Боор,Иностранная фирма Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр(54 СПОСОБ ПО не снметилпиридина вэаимодейств м 2,6-диокснметилпиридина с уксусным ангидридом в присутствии ацетата н трия. Выход целевого продукта " составляет74,5% 3.Недостатками известного способа являются относительно невысокий выходцелевого продукта и малая доступностьисходного 2,6-диоксиметильного производного, который обычно получают восстановлением эфиров соответствующейпиридиндикарбоновой кислоты или иэ 2,6-диацетоксиметвтпиридииа.Целью изобретения влется повыае ние выхода целевого продукта и упрощение процесса.Поставленная пель достигается предлагаемым способом получения 2,6 диацилоксиметилпиридинов общей формулы 1 20 г учщенн- оиацилоксинайти прнеской проа С Ч СИ алкин С -Сто 2,6 д одород илисв том гд замеигелоиаИзобретение относится к улму способу получения 2,6-дтилпиридннов, который можетменение в химико 4 армацевтичмышленности.Известен способ получения 2,6-диацетоксиметилпиридина, заключакнцнйся в том, что 2,6-лутидян превращают в Й- окись, которую ацтятнруют уксусным ангидридом, образующийся 2-метил-ацетоксиметилпиридин вновь окисляют до К-окиси и ацилируют 1, 2.Недостатками известното способасявляются длительность проведения процес са, образование различных побочных продуктов, которые не могут быть полнос тью удалены из целевого продукта, и низкий выход целевого продукта. Некоторые ацильные производные, например 2,6-аиформилоксиметилпиридии, не мо" гут быть получены через К -окиси.Наиболее близок к изобретению известный способ получения 2,6-диацеток клметилпиридин подвергают взаимодействпо с карбоновой кислотой в присутствии органического растворителя с 1-6молями третичного амина в расчете на1 мсщь используемого галогена, обычнов качестве органического растворителяиспользуют инертный по отношению к реагирующим вешегвам растворитель илиизбыток алифатической карбоновой кислоты и/ипи третичного амина, напримертриапкипамина, обычно триэтиламина, ипиИ -метиппиперидина, при температуре ото 0 С до температуры кипения реакционной смеси, лучше цритемпературе кипенйя реакционной смеси,При "изучении ацилирования 2,6-ди-" -хпорметидпиридина, в частности возможностей его превращения в 2,6-диацетоксиметилпиряин, неожиданно было уста. новлено, что 2,6-диаципоксиметилпиридины могут быть получены с практическикодичествейными выходами из 2,6-ди- " хдорметилпиридина,в присутствии по меньшей мере эквимодекулярного количестватретичных оснований и низших алифатических карбоновых кислот,Известно, что 2-хлорметиппиридинзначительно менее реакционкоспособенв реакции с ацетатом натрия, чем и-нитробензилхлорид, однако неожиданно 2,6--дихдорметилпиридин в очень мягких реакционных условиях образует 2,6-пиацетоксиметилпиридин. Неожиданным является "также то, что 2,6-диацилоксиметилпйридины согласно предлагаемому способу могут быть получены с количественными выходами, практйчески без побочныхпродуктов, хотя следовало бы ожи-дать также образование четвертичных:солей из 2,6-дихлорметидпиридина и избытка применяемых третичных аминов.Для осуществления способа согласноизобретению 2,6-дигадогенМеФилпирйдиирастворяют в органичеСком растворйтеле и подвергают реакции по менЬшей мере с эквимолекудярным количеством (врасчете на галоген) третичного аминаи адифатической карбоновой кислоты с1-4 атомами углерода. Реакция практически полностью протекает в течение"нескодькйх.часов, В больщййстббслучаев (в зависимостн от природы применяемого растворителя) в ходе реакции выпадает оыдок .соли третйчного амяйа.Эту соль удаляют фипырованием. Фильт- рат содержит практически только расковоренный 2,6-диацидоксиметидпиридив. Растворитель удапяке из фильтрата при ат 48089 . . 4мосферном давлении или в вакууме. Полученный продукт является, практически чистым 95-100%-ным 2,6-диаципоксиметидпиридином. Выход составляет 9599% от теоретического. В качестве органического растворителя может бытьприменен любой растворитель, которыйв условиях реакции не взаимодействуетс органическими веществами. В качест 16 ве инертного растворителямогут бытьиспользованы этипацетат, бутилацетат,бензол, толуол, ксилол, циклогексан, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран;можно применять смеси растворителей,Предпочтительно в качестве растворителя использовать одно из реагирующихвеществ или применять избыток третичного амина и/или карбоновой алифатической кислоты. Если в качестве раство 26 ритедя применяется реагирующее вещество (ипи смесь), то время реакции сокращается и упрощается выделение продукта. В этом случае по окончании реакцииреакционную смесь выливают на лед и25 продукт экстрагируют из.водного раствора растворителем, например хлорированным углеводородом, обычно хпороформом,Растворитель упаривают и получают с95-99%-ным выходом продукт с чистоЗО той 96-100%, В качестве третичногоамина можно использовать триадкидамнни/или гетероцикдические амины, например триэтипамин иди Х -метилпиперидин. Реакция проводится при температуЗф рах между 0 С и температурой кипенияреакционной смеси, При соответствующем выборе реагирующих веществ реакция протекает уже при достаточно.низких температурах с почти кодичествен 40ным выходом, при этом время реакции,соответственно, несколько увеличивается,Поэтому предпочтительно работать приповышенных температурах, цедесообраз 43,но при температурах, близких к темпе ратуре кипения реакционной смеси, по.скольку при этом реакция заканчивается за несколько часов.ПреимущесФво способа состоит вЯтом, что с помощью очень простой технологии может быть с практически количественным выходом получен настолькочистый продукт, что он может быть безкакой либо очистки подвергнут дальнейшим превращениям, например гидролизудо 2,6-диоксяметилпиридина, являющегося исходиъщ соединением в синтезе пиридилкарбаматов. Способ согласно изобретению имеет также цруимущества для648089 6ределенная методом Уф-спектроскопии,составляет 98,8 , О . = 1,4966 (потери при очистке 10%),П р и м е р 2, 3,52 г (0,02 моля)5 2,6-дихлорметилпиридина растворяют в35 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 5,06 мл (0044 моля) М -метиппиперидина, Реакционную смесь кипятят 12 час при 116-118 С, упаривают0 до объема 13 15 мл и разбавлчют 30 млводы. Добавляют твердый карбонат ка- лия до рН 8. Затем экстрагируют три.раза по 10 мл хлороформа. Хлороформо-вые вытяжки объединяют, обрабатывают0,20 г активированного угля и послефильтрования упаривают досуха. Получают 4,40 г слегка желтоватого масла,в котором содержание 2,6-диацетоксиметилпиридина составляет 96,9%, что соответствует выходу 95,5 от теории.П р и м е р 3, 17,61 г (0,1 моля)26-дихлорметилйиридина растворяют в88 мл ледяной уксусной кислоты и обрабатывают 41,5 г (0,3 моля) триэтил 5 амина. Реакционную смесь кипятят 5 часи упаривают до объема 60-70 мл. После разбавления 200 мл воды с помощьютвердого карбоната калия доводят рНдо 8-9, Раствор экстрагируют четырераза по 50 мл хлороформа, хлороформовые выгяжки объединяюг, обрабатывают2 г актъвировачнсго угля и упаривают,Получают 22,1 г светло желтого масла,которое содержит 98,2% 2,6-диацеток 35симетилпиридина, что соответствует выходу 97,4%,Пример 4.528 г (003 моля) 2,6-дихлорметилпиридина растворя 40ют в смеси 3,43 мл (0,06 моля) ледяной уксусной кислоты и 53 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятят 5 час,Выпадение кристаллов начинается ужепри нагревании. По окончании кипяченияреакционную смесь упаривают досуха,Полученную маслянисто-кристаллическуюсмесь растворяют в 50 мл хлороформа,раствор промывают три раза по 25 млводы и сущат над безводным сульфатомнатрия. После фильтрования, очистки углем и отгонки растворителя получают6,27 г желтого масла, Продукт содержит 96,1% 2,6-диацетоксиметилпиридина, что соответствует выходу 93,8% оттеории.П р и м е р 5, 5,30 г (0,02 моля) 26-дибромметилпиридина растворяют в 53 мл ледяной уксусной кислотыи обрабатывают 8,30 мл (0,06 мола) промышленного осуществления, поскольку получение диацилоксиметилпиридинов может быть осуществлейо не из чистого 2,6-дихлорметилпиридина, Так, например, может быть применен продукт-сырец, полученный хлорированием 2,6 лу-.тидина и содержащий 85% 2,6-дихлорметилпирйдина, Из этого продукта может быть получен диацетоксиметилпиридин с выходом 90-99 в расчете на 2,6-дихлорметилпиридин содержащийся в исходном продукте. Другим преимуществом предлагаемого способа является то, что с его помощью могут быть также получены диацялоксиметилпиридины, которые не могут быть получены другими способами, например диформильное производ-ное, другими способами получаемое только с чрезвычаййо малыми выходами.Чистота получаемых соединений контролировалась методами Уф-спектроскопии, газовой хроматографии и тетрометрическими методами, Приведенные в примерах газовые хроматограммы были получены с применением силанизирсванной стеклянной колоики длиной 2,4 м, внутренним диаметром 3 мм при температуре 100- 200 С, причем газ-носитель содержал 3 ". .,:1% распределительной жидкости 0-17 и колонка .была заполнена носителем "Хром -О ,Тонкослойную хроматографию проводили на кизельген Ц (Мерк) с толщиной слоя 0,25 мм в смесй хлороформа и этипацетата в соотношении 5 О:50 и с проявлением парами йода, Удельная эистинкция 2,6-диацетоксиметилпиридина состйщяет Е"= 383 (269 нм).-.П р и м е р 1, 5,28 г (0,03 моля) 26-дихлорметилпиридина растворяют в 50 мл этилацетата и к раствору при перемешивании добавляют 3,43 мл (0,06 моля).ледяной уксусной кислоты и 8,32 мл (0,06 мола) триэтиламина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 12 час, Примерно через 15-20 мин после начала кипячения начинается вьрадение гидрохлорида триэтиламина, После . окончания реакции смесь охлаждают до20 С и осадок отфильтровывают, Фильторат упаривают досуха, Получают 6,55 г 2,6-диацетоксиметилпиридина в виде слегка желтоватого масла, Спектрометрически определенное содержание чистого вещества составляет 94,2%, что соответствует выходу 92,3% от теории, В результате фракционированной дистипляции сырца получают бесцветное масло с т,кип. 16.6-168 С, чистота которого оп-.9, 648089 10 вам растворитель, ипи избыток алифати- Источники информации, принятые во ческой карбоновой кислоты и/иии третнч- внимание при эксцертиэе ного амина, 1,Ч. Вос нЕОВзде,%, 7. Йю,%сат опевсМь о 1 К=окЫеъ., У.Ае,барбе. Ьос.,3. Способ поп. 1, о т л и ч а е-5 1954,ч 76,и 25,р 1266-1291 а и й с и тем,что в качестве третич,Т.КсН,о,Т.КВаачча,Т.ЬМЪаМ, ного амина используют триалкиламин, К ИоМа, 5 чМЪеив о 1 веОпрНдме деобычио триэтиламин, аи,К -метилпипе- гчаОчсь. ХЧ.,а%цда 1 о 7 ааьМ,1962, ридинч,82,р 1647.4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю - й З.%.йо 3 сг и а,р АМещр 1 в Фо ргеш и й с и тем, что процесс ведут при раиф певуч сгоесйс юлаев.ЧИ.,ЛМйа. температуре кипении реакционной смеси. Вос,1958, р.3594-36 ОЪСоставитель В. КовтунРедактор Е. Хорииа Техред О, Айдрейко Корректор И, МусиаЗаказ 387/86 трЫ 51 г Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раущская набд. 4/5 Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4