Способ ингибирования изомеризации транс диэтилстильбестрола в кормовых составах

А ЙИ 38324 Союз СоветскихоциалистицескихРеспублик ЕТЕН И АТЕНТ ента-Висимый от Заявлено 261.1971 ( 1616832/30 Ч. Кл, А 23 1/16 осударстеенныи комитетСовета Министроа СССРпо делам изобретенийи открытий 3.11,1970,11307, США Приорит ЗХ.1973. Бюллетень2ния описания 9.Х 1.1973 Опублик Дата опт ДК 636.085.57(08 ано Авторизобретени Иностранец Нельсон Генри Людвиг(Соедслненные Штаты Америки Иностранная фирма Эли Лилли Энд Компани(С оедол не ни ые Штаты А мер и к иявитель ИНГИБИРОВАНИЯ ИЗОМЕРИЗАЦИИ ТРЛСТИЛ ЬБЕСТРОЛА В КОРМОВЪ Х СОСТАВДЛЯ ЖИВОТНЫХ2 ПОСО ДИЭТ транс-диэтилстильодновременно расчастицы которых рацион корма жидиспергированиезл в негалогенированднороднььм смешиичества мочевины из дисперсии жидоткой полученного Изобретение относится к способу ингибирования изомеризации транс-диэтилстильбесгрола в,кормах.Превращение транс-диэтилстильбестрола в цис-изомер в кормах можно предотврашать 5 и использовать в качестве компонента корма для живот 1 ных.Предлагаемый способ отличается тем, что транс-диэтилстильбестрол смешивают с моче- викой перед введением,в кормовые составы. 10 Изомеризация происходит в том случае, когда диэгилстильбестрол наодится в виде раствора. В качестве расгворителя используют масла растительного происхождения, например соевое масло, и пищевые гликоли, про пиленгликоль и полиэтиленгликоль 200.Многие,из обычно применяемых компонентов, входящих,в состав кормов для животных, например, пшеничные зерна, соевая мука, ячменные зерна, гранулы из люцерны и подобные компоненты содержат вещества, растворяющие диэтилстильбестрол, на)пример, жиры растительного происхождения, ксантофиллы, спирты и т.,п. Транс-диэтилстильбестрол является сильнодейсгвующим эстрогеном, который поглощается кожей и слизистой оболочкой и вызывает нежелательные вторичные женские половые,лризна(ки у линц мужского пола. Поэтому необходимо, чтобы были ъриняты чрезвьечайные меры предосторожно- ЗО сти для защиты работников даже от незначительных количеств эстрагена. Перед операцией смешивания диэтилстильбестрол смешивается с относительно крупными сухими не. маслянистыми частицами. Они меньше прилипают к одежде и коже работников, что эффекгно,снижает опасность, связанную с обработкой диэтилстильбестрола.При осуществлении предлагаемого способа с использованием мочевины транс-дллэтилстильбестрол сначала смешивают с мочевиной, что дает воэможность получить состав, в котором большое колелчество частиц трансдиэтилстильбестрола и мочевины находятся в виде прочной смеси.Составы, содержащие транс-диэтилстлльбестрол и мочевину, пригодны для использования, могут содержать 0,22 - 95 вес. %, трансдиэтилсгильбестрола и 5 - 99,78 вес. % мочеви,ны. Получение состава, гдебестрол и мочевина почтяпределяются в гранулах,приемлемы для введения ввотных, сопровождаетсятранс-диэтилстильбестроланом жидком связующем, ованием ,необходимото колс дисперсией, упариваниемкого связующего и обрабтвердого состава до образования гранул с заданным размером частиц.Жидкими связующими для )применения мочевиныпо которым может быть диспергирован транс-диэтилстильбестрол, являются связующие, растворяющие как транс-диэтилстильбестрол, так и мочевину, а также связующие, растворяющие только один пз,компонентов.Другие жидкие связующие включают водные диспер ии метилцеллюлозы, натриевое производное карбоксиметилцеллюлсзы, аксипропилцеллюлозу, ,поливинилпирролидон и т, п. воду, диэтиловый эфир, и-прспиловый эфир, изопропиловый эфир, бензолн-пентан, 2-метилбутан, н-гексан, 2-метилпечтан, 3-метил-пентан (изогексан), 2,2-диметилбутан, 2,3- дпмет лбутан, п-нептан, 2,2-диметилпентан, 2,2,3-триьметилбутан и т. п.При осуществлении способа рекомендуется растворить транс-диэтилстильбестрол в метаноле, 95% -ном этаноле, нчпропаноле, изо-пропаноле или ацетоне при комнатной температуре и концентрации 5 - 50 г на 100 мл растворителя. Лучше растворять 30 - 40 г транс. диэтилстильбестрола,в 100 лл 95%-ного этанола.Транс-диэтилстильбестрол можно та кже смешивать в жидком связующем, например, в виде 0,1 - 5%-ной водной дисперсии метил- целлюлозы в воде, н-,пентане и псдосных растворителях при концентрации 5 - 40 г на 100 лл жидкого связующего при комнатной температуре. В том случае, когда транс-диэгилстильбестрол находится в суспензии, г не в растворе, размер частиц эсврогепа должен составлять не более 44,ик.Раствор или суспензия транс-диэтилсгильбестрола, полученныекак описано, выше, тщателЬно, смешивают с мочввиной в таком количестве, чтобы соотношение транс-диэтилстчльбестрола,к мочевине составляло от 1:450 до 19:1 вес, ч. Жидкое связующее упаривают при температуре предпочтительно нике 50 С, что приводит к образовангпо,в остатке большого количества частиц транс-диэтилстильбестрола и мочевины, почти однородно рас. пределенных и в тесном контакте друг с другом в твердом,составе. Твердый состав обрабатывают таким образом, чтобы образовались частицы заданного размера, подходящие для введения,в рацион карма для животных,Способ включает использование состава, полученного разбрызгиванием раствора трансдиэтилстильбесврола в 95%-ном этаноле на частицы мачевины, пригодной для корма, при перемешивании; в этом случае некоторое количество,мочевины растворяется в 95% -ном этаноле, а затем отлагается совместнос транс. диэтилстильбестролам на нерастворимую мочезину, поскольку ргстворитель упзривается Используются частицы мочевины с размерами, подходящими для введения в рацион корма для животных. Скорость, разбрызгивания раствора транс-диэтилстильбестрола регулируется таким образом, чтобы смешивающаяспособность слоя из частиц мочевины не уменьшалась и чтобы смешивание продолжалось до тех пор, пока .продукт будет содержать 1 - 100 г транс-диэтилсгильбестрола на 453 г смеси мсчевины и транс-дпэтилстильбестрола. Такой продукт можно получить такжепутем смешивания транс-диэтилстильбе"трала в 0,6%-ной водной дисперсии метилцеллюлозы и разорызгиванием суспензия на частицы мачевины, как описано выше (для водного раствора этанала).По второму варианту транс-диэтилстпльбестрол можно д 1 спергировать прп концентрации 5 - 50 г на 100 лл в жидком связующем, в котором мочевина находится в раство,ре. Мочевину добавляют в жидкой дисперсии транс-диэтилстильоестрола в таком количестве, чтобы соотношение транс-диэтилстильбестрола к мочевине составляло величину в интервале от 1:450 до 19:1,и чтооы количество мочевины составляло не менее 5 Ю, от количества транс-диэтилстильбесврола в жидком связующем. Компоненты тщательно и однородно смешивают и жидкое связующее упаривают при температуре не выше 50 С под вакуумом. Получечный твердый состав распыляют на частицы, размером, подходящим для введения в состав корма для животных.По третьему варианту подходящий состав,содержащий транс-диэтилстильбестрол и мочевину, можно получать диспергированием 0,22 - 22 вес, оо транс-диэтилстильбестрола с размерам частиц 44 лк или менее в расплавленной мочевине при температуре 135 в 1 С, быстрым охлаждением расплава, что приводит к застыванию при поддержании дисперсии в гомогенном состоянии, и сортировкой 40 полученного твердого состава с ооразованиемгранул. Приведенный интервал температур рекомендуется, так как было найдено, .то . екоторое количество цис-изомера ооразуется при,плавлении транс-диэтилстильбестрола при температуре примерно 171 С. Размер частиц гранул с транс,диэтилстильбестрслом предпочтительно должен составлять величину в интервале 150 - 850 л 1 к. Желательно, чтобы температура снижалась до тсмпературы застывания, т. е, примерно до 133 С или ниже по возможности настолько быстро, чтобы свести к минимуму облазование биурета, которое происходит медленно при нагревании моче- вины выше точки плавления. Биурет, хотя и являющийся нежелательным компонентом 55 корма для животных, всегда присутствует внезначительных количествах в мочевине,Сортировка твердого состава может сопровождаться известными способами, например, измельчанием на любой мельнице с последующим просеивандсм и получением частиц с раем: лами в нужных интервалах.Еще один вариант описываемого,способапрсду;. -.):;пает стабилизацию транс-диэтилстильбесгрола в составах корма для живот ных путем введения транс-диэтилстильбестро 383242 65 1 О 20 25 30 35 40 50 55 ла в виде когмпоцента состава, содержащего частицы транс-д,иэтилстильбеспрола, каждая из которых независимо одна от другой окружена почти непрерывным;:;,сцким покрытиегм из мочовицы. Такой состав рекомеьгдуется получать введением частиц транс-диэтилстильбестрола диаметром 100 - 1000 лгк в аппарат, например, в лоток для покрытий, смеситель с ленточной лопастью, камеру с псевдосжиженным слоем или в любое другое устройство, которое можно попользовать для сообщения вращающегося реверсивного движения слою частиц. Мочевину растворяют в 1 О - 50 вес. об.% подходящего раство;гцтеля, предпочтительно в воде, причем раство-.:тель должен быть таким, в котором диэтилстильбвстрол,почти це растворим. Начинается смешивание слоя, и после,придания ему вращательного движения, дооавляют раствор моче- вины,по частям в небольшом возрастающем количестве или непрерывно в виде распыления тонких частиц с такой скоростью, чтобы не препятствовать равномерному непрерывному движению часпиц, Растворитель упаривают диффундированием теплого воздуха над двиакущимся слоем и внутри него при 40 - 135 С, Добавление раствора мочевины к движущимся частицам продолжают до тех пор, пока все частицы транс-диэтилстильбестрола не покроются сплошным клейким покрытием из мочьвины. Смешивание и диффузию теплого воздуха над движущимися слоем и через него продолжают до полного упаривания растворителя.Покрьгпия мочевины можно достичь также добавлением расплавленной мочевины при 135 - 170 С к движущимся частицам трансдиэтилстильбестрола. Температуру мочввины следует поддерживать ниже 170 С, чтобы избежать плавления транс-диэтилстильбестрола и свести к минимуму образование биурета. При использовании расплавленной мочевины для покрытия частиц транс-д 1 иэтилстильбестрола рекомендуется нагревать,при 60 - 125 С, чтобы избежать слишком быстрого застывания мочевины и отложения неравномерного покрытия. Скорость добавления расплавленной мочевины к движущимися частицам варьирует в зависимости от температуры расплава, температуры движущегося слоя и от скорости поворота частиц в слое.В общем, количество мочевины, необходимое для достижения почти непрерывного покрытия частиц транс-диэтилстильбестрола, обратно пропорционально размеру часпиц, т. е. меньшие частицы требуют большего количества .мочевины. Частиц величиной порядка 1000 мк можно покрывать до 5 вес. % моче- вины в расчете на вес трансдиэтилстильбестрола. С другой стороны, частицы диаметром порядка 100 мк требуют наличия не менее 50 вес. 7 а мочевины для получения равномерного покрытия. Мочевина в .количестве, избыточном по отношению к количеству, необходимому для осуществления непрерывного4,4% транс-диэтилстильбестр ла, тщательно смешанный с 956% мочевины Транс-диэтилстильбестрол впропиленгликоле ф) 2 610 13 26 Транс-диэтилстильбеспрол в пропиленгликоле, разбрызгиваемыйна гранулы люцерны 2 б 10 13 21 Смесь, приготовленная известным способом,П р и м е р 1. 100 г транс-диэтилстильбестрола растворяют в 350 мл 95%-ного этанола покрытия, це :пссобстьует стабилизации транс-изоътра, хотя и не прпчицяет вреда.Количество транс-диэтилстиль бестрола и составе может составлять 1 - 95 без изменения эффективности состава. В тоги счучае, когда диаметры частиц транс-диэтилстильбестрола велианной порядка 150 - 850 лк, интервал размера частиц, особенно подходящих для введеиия в рационы кормов животных, окружают,почти непрерывно покрытием из мочевицы при соотношении транс-диэтилстильбестрода к мочевине от 1:3 до 3:1.Определение содержания иис и транс-,тэтилстильбестрола в,различных составах, описапных вььпе, можно осуществлять газожидко".гной хроматографией производных бистриметилсилплового эфира. Образец, содержащий смесь изомеров, вступает в реакцию с избытком 1 ч,О-бис- (триметилсилил) -ацетамида в течение примерно 20 мин, и эфирное производное извлекают хлороформом. Хлороформенный раствор затем вводят в газовый хроматограф. Определение проводят при 220 С. Соотношение иис- и транс-изомеров определяют путем подсчета площади пиков соответствующих изомеров. В случае жидких препаратов 3 капли образца вступают в реакцию с 0,5 лл 1 ч,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида в течение 20 мин. Реакционный раствор затем, разбавляют хлороформом до объема 5 лл и разбавленный раствор вводят в хроматограф. Твердые образцы подвергают анализу реакцией 1 г препарата с избытком И,О-бис(триметилсилил)- ацетамида, и производное бис-триметилсилилового эфира экстрагируют хлороформом, разбавляют и вводят в хроматограф.Повышенная стойкость смесей (хранение при 37 С) транс-диэтилстильбестрола, полученных описанным способом, приведена в та;блице.КомпонентыЖелтая кукурузаКукурузные кочерыжки Люцерновая мука,влажность 17 ооСоевая мука после эксърагирования растворителем(без 50 оо отрубей) МочевинаМеласса тростниковая Дикальций-фосфат пищевой Карбонат кальцияСольМикроэлементы ф)Витамин А и Д, (смесь) фв) Витамин Е Количество, г(т 554462 2212) Смесь микроэлемеитов содержит, фо: 2,50 мар ганца в виде окиси марганца; 0,07 йода в виде йоди стого калия; 0,3 кобальта в виде карбоната кобальта 0,5 меди в видо окиси меди и 20 цинка в виде суль фата цинка. фф) Каждый фунт содержит 2000.000 ед. иа 453 витамина А и 227200 ед. иа 453 г витамина Д,.при 25 С. Раствор раэбрызгивают на 45,26 частиц мочевины с величиной частиц от 20 до 60 мешей,при перемешивании с подходящей скоростью в невзрывоопасном омесителе в месте, приспособленном для манипуляции с воопламеняемыми растворителями, После завершения разбрызгивания спиртового раствора полученный препарат,переносят на противни для сушки и помещают в вакуумную печь для удаления горючих паров, и этанол упаривают,при 50 С. Примерно через 1 час удаление спир га завершают. Полученный сухой препарат содержит транс-диэтилстильбестрол в количестве 1 г на 453 г. Сухой препаратгранулируют путем пропускания агломерированного материала через машину для просеивания. Она имеет в верхней части сито с величиной отверстий 20 мешейа в нижней части сито с величиной отверстий 60 мешей, Фракция,гранул, проходящая через сито с величиной отверстий 20 мошей и не проходящая через сито с величиной отверстий 60 мешей, пригодная для применения в качестве компо. пента корма, содержащего 1 г транс-диэтилстильбестрола на 453 г.Добавляют 453 г исходной смеси, содержащей 1 г транс-диэтилстилъбестрола, и смешивание продолжают в течение 5 - 15,яин, Полученный полный кормовой рацион, содержащий транс-,диэтилстильбестрол, поступает на ферму для,выращивания мясного крупного рогатого скота в количестве примерно 9060 г на голову, что приводит к потреблению примерно 10 лг транс-диэтилстильбестрола вдень на голову круппного рогатого скота.Ниже приведен высококалорийный кормовой рацион для крупного рогатого скота, содержащий транс-диэтилстильбестрол с концентрацией 0,5 мг. П р и м е р 2. 100 г транс-диэтилстильбестрола с величиной частиц 44 ик или менее суспендируют .в 0,5% водной дисперсии метилцеллюлозы. Дисперсию транс-диэтилстиль 5 бестрола разбрызгивают на 4,436 частиц мочевины, пригодной для корма, с размерамичастиц 20 - 60 мешей при перемешиваниис подходящей скоростью. После завершенияразбрызгивания полученный препарат переносят на сушильные противни и помещаютв вакуумную печь, и воду упаривают при50 С. Примерно через 8 час вода испаряется,и полученный сухой, препарат содержит трансдиэтилстильбестрол в количестве 10 г на453 г, Сухой препарат превращают в гранулы,подходящие для введения в рацион кормадля животных, как в примере 1.Для получения кормовой смеси, содержащей 1 г транс-,диэтилстильбестрола на 453 г,20 4077 г гранул люцерны и 453 г смесями трансдиэтилстильбестрола,и мочевины загружаютв смеситель, который работает в течение 5 -15 чинПолный кормовой рацион, содержащий25 0,5 лг транс-диэтилстильбестрола, получаютиз исходной люцерновой смеси по методике,описанной в примере 1.П р и м е р 3. 100 г транс-диэтилстильбест;рола и 2,168 кг мочевины растворяют в 6 лизопропилового эфира при 25 С, Изопропиловый эфир отгоняют под вакуумом, в остатке остается сухой препарат, содержащийтранс-диэтилстильбестрол в количестве 20 гна 453 г, Полученный сухой препарат измельчают на мельнице небольшой мощности, работающей соскоростью примерпо 4000 обЪин,что приводит к ооразованию гранул размером, пригодных для введения в кормовой рацион животных. Кормовую смесь, содержа 40 щую 1 г трансдиэтилстильбестрола на 453 г,получают, путем загрузки 8607 г соевой крупы, экстрагированной растворителем, и 453 гсмеси транс-дтэтилстильбестрола и мочевины,полученной, как описано выше, в смесителес ленточной лопастью, где осуществляют перемешивание в течение 5 - 15 мин,Полный кормовой рацион, содержащий0,5,иг транс-диэтилстильбестрола, получаютиз исходной соевой смеси по методике, опи 50 санной в при,мере 1.П р и м е р 4. 100 г. трансдиэтилстильбестрола с размером частиц 44 як или менее диспергируют при тщательном перемешиваниив 353,6 кг расплавленной мочевины при 150 С.55 После добавления всего транс-диэъилстильбестрола перемешивание продолжают ещепримерно 5 лаан. Охлаждают, перемешиваниепродолжают до тех пор, пока температурарасплава не достигнет примерно 135 С, после50 чего из расплава убирают мешалку. Застывание расплава происходит при температурениже 133 С. Полученный таким образом твердый препарат содериит транс-диэтилстильбестрол а количестве 100 г на 450 г. Твердый65 препарат измельчают на мельнице небольшой383242 1 О Составитель Р, Махнюк Техред Т. Ускова корр, тор Н. Аук Редактор Д. Пинчук Заказ 434/1278 Изд.591 Тираж 467 Поппсно. ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мвпстров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил. пред, Патент мощности, работающей со скоростью примерно 4000 обмин, с образованием гранул, имеющих величину, пригодную для введения в кормовой рацион жлвотных. Кормовую смесь, содержащую 44847 г кукурузной муски и 453 г транс-диэтилстильбестрола, полученную, как описано выше, в омеситель с листовой лопастью, и смешивание продолжают в течен,ие 5 - 15 яин.Полный кормовой рацион, содержащий 0,5 мг транс-диэттктилъоестрола, получгют из смеси, содержащей кукурузную муку, по методике, описанной в примере 1.П р и м е р 5, 100 г транс-диэтилстильбестрола с размерами частиц 150 - 850 .пк загружают в камеру с псевдосжиженньв слоем, и слои частиц псевдосжижают продуванием теплого воздуха через слои снизу. В 25,нл воды растворяют 15 г мочевины. Раствор мочевины тонко распыляют в псевдосжиженный слой частиц транс-диэтилстильоестрола через форсунку, расположенную в камере на дне слоя. Через слои противоточно распыленио раствора мочевины продувают теплый воздух при 50 С или ниже. Нанесение раствора мочевины регулируют таким образом, чтобы происходило упаривание воды теплым воздухам, циркулирующим через слой. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет нанесен весь раствор мочевины, поэтому циркуля ция теплого воздуха через слои продолжается еще 20 иин пссле прекращения распыления до полного удаления воды. В полученном составе 90% частиц транс-диэтилстильбестрола или более окружены почти непрерывным 10 клейким покрытием из мочевины. Продуктсодержит примерно 87% транс-диэтилстильбестрола. Кормовую смесь, содержащую 1 г трансвдиэтилстильбестрола на 453 г, получают загрузкой 44781 г пшеничных отрубей и 499 г 15 смеси транс-диэтилстильбестрола и мочевины,получен.ой, как описано выше, в смеситель с легнточной лопастью и перемешиванием в течение 5 - 15 мин. 20 Предмет изобретения Спосоо ингпбирования изосмеризации трансдиэтилстильбестрола в кормовых составах для животных, отличаюи 1 ийся тем, что, транс-ди этилстильоестрол смешивают с мочевиной перед введением в кормовые составы.