Средство, обладающее противогипоксической активностью

(51) М. Кл, з А 61 К 31/44 Государственный комитет СССР Опубликовано 23.01.83. Бюллетень. 3Дата опубликования описания 28.01.83но делам иэооретений и открытийМ. ДюмаевГолубевй,- .: - :, 1,72) Авторы изобретения 3. Меерсон, Л. Д. Смирнов, Н. А. Абдикалиев и Л. Ю бщей патологии и пизиологии АМН СС стит 1) Заявитель СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКО АКТИВНОСТЬЮИсследование действия хлоргпдрата 2- -этил-метил-оксипиридина проводили в экспериментах на крысах, которым тччо вводилс 1 препарат в дозе 100 мг/кг массы тела 1 раз в сут внутрибрюшинно в течение трех сут. Затем у животных удаляли сердце и по принятой методике ГаПеп изучали сократительную функцию, подвергая при этом работающее сердце гипоксии, а затем реоксигенации.Пример 1. 10 крыс-самцов линии Вистар весом 180 - 200 г получали хлоргидрат 2- -этил-метил-оксипиридин в указанной выше дозе. 12 таких же крыс не получали препарата. Взятие сердца у животных обеих серий проводили под уретановым наркозом. Сердце помещали в холодный раствор Кребса - Хензелайта, а затем перфузировали тем же раствором при 37 С. Раствор оксигенировали газовой смесью, содержащей 95% Оа и 5% СОа, В этих условиях исследовали сократительную функцию сердца в изоволюмических условиях по методике гаеп. При этом правое предсердие удалялось, а в полость левого желудочка помешали латексный балончик с постоянным объемом, сжимая который желудочек осуществлял го про- пользу- инги- в с(-токо стато серд 1 Оэтил асширение их проти Изобретение относится к медиименно патофизиологии сердца.В качестве средства, обладающетивогипоксической активностью, исют естественный жирорастворимыйбитор перикисного окисления липидоферол 1.Однако известное средство недоно эффективно и частично защищаетот гипоксической контрактуры. Известно применение хлоргидрата 2- -6-метил-оксипиридина в качестве средства, увеличивающего продолжительность жизни 2.Целью изобретения является рассортимента средств, обладающвогипоксической активностью.Поставленная цель достигается применением хлоргидрата 2-этил-метил - 3-оксипиридина в качестве средства, обладающего противогипоксической активностью.Препарат хлоргидрат 2-этил-метил-оксипиридина представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и обладающее широким спектром биологического действия,"т)/атологическойсг0226 99 изоволюмические сокращения. Сокращения определенной частоты навязывали с помощью электрости мул ятора ЭСЛ - 1, давление в латексном балончике регистрировали с помощью электроманометра аппарата М 1 пдорта 1 - 34. На основе регистрируемых кривых определяли систолическое, диастолическое и развиваемое давления, а также скорости сокращения и расслабления. В процессе опытов на вязы вали стабильную частоту сокращений - 120 в мин и измеряли коронарный поток. После 90 мин работы сердца в условиях нормальной оксигенации, заменяли оксигенированный и содержа щи й глюкозу раствор Кребса - Хензелайта раствором неоксигенированным и не содержащим глюкозу. Это гипоксическое воздействие продолжалось 20 мин, а затем осуществляли реоксигенацию. В условиях изоволюмического сокращения сердца динамика давления.в полной мере отражает динамику систолического и диастолического напряжения сердечной мышцы, соответственно, в этом эксперименте кривая нарастающего диастолического давления во время гипоксической пробы была прямым количественным критерием развивающейся гипоксической контрактуры сердца.Результаты эксперимента представлены в табл, 1, Из таблицы видно, что главное раз)ичие между сериями состоит в том, что у животных, не получавших антиоксидант, в ответ на гипоксию развивается контрактура, а у животных, получавших антиоксидант, этого не происходит. Данные свидетельствуют, что диастолическое давление у контрольных животных возрастает и на 20-й мин действия гипоксии достигает 40 мм рт. ст., при этом скорость расслабления падает в 4 раза. Поскольку развиваемое давление в высокой степени определяет величину ударного объема сердца, такое его уменьшение в условиях целого организма означает развитие сердечной недостаточности, В сердцах животных защищенных хлоргидратом 2-этил-метил-оксипиридином диастолическое давление к 20-й мин гипоксии составляло 5 - 6 мм рт.ст., и, следовательно, контрактура не развивалась.Таким образом, введение хлоргидрата 2-этил-метил-оксипиридина полностью предупредило развитие гипоксической контрактуры у контрольных животных.Данные таблицы свидетельствуют далее, что при реоксигенации выход из гипоксической контактуры и восстановление сокра; тительной функции сердец у животных, не защищенных хлоргидратом 2-этил-метил- -З-оксипиридина, происходит медленно и к 20-й мин не завершается: У животных, защищенных препаратом, контрактура отсутствует, а восстановление сократительной функции к 20-й мин завершается.Защита хлоргидратом 2-этил-метил- 5 -оксипиридина обеспечила совершенное восстановление сократительной функции в ус; ловиях реоксигенации.Лример 2, Схема эксперимента была такой же как в примере 1, но предметом исследования была активность фермента креа тинфосфокиназы в коронарном протоке изолированных сердец крыс, защищенных и не защищенных хлоргидратом 2-этил-метил- -3-оксипиридина. В каждой серии были использованы сердца 12 животных. Активность креатинфосфокиназы определяли на 90-й мин нормального оксигенирования, на 20-й мин гипоксии и на 2-й мин последующей реоксигенации по методу Вегдгпеег.Результаты эксперимента представленыв табл. 2.20 Влияние хлоргидрата 2-этил-метил-оксипиридина, гипоксии и реоксигенации на активность креатинфосфокиназы в перфузате изолированных сердец крыс (М+ т) Из таблицы видно, что после длительного периода нормальной оксигенации выход креатинфосфокиназы в перфузат оказался минимальным и одинаковым для животных обоих серий. В ответ на гипоксию выход креатинфосфокиназы из сердец животных не защищенных антиоксидантом возрос в 3 раза. Сердца животных, получавших антиоксидант, не реагировали на гипоксию увеличенным выходом фермента.Активация перикисного окисления липидов составляет необходимое звено в пато- ЗЗ генезе гипоксической контрактуры и поэтому хлоргидрат 2-этил-метил-оксипиридина - ингибитор перекисного окисления липидов предупреждает как гипоксическую контрактуру, так и выход креатинфосфокиназы из подвергшегося действию гипоксии 40 сердца.Хлоргидрат 2-этил-метил-оксипиридина не нарушая поведение животных вызывают в сердце такие изменения которые делают его устойчивым к развитию гипоксической контрактуры и реоксигенационных нарушений сократительной функции, а также предупреждают повреждения, выражающиеся увеличенным выходом в коронарный проток фермента креатинфосфокиназы.Применение хлоргидрата 2-этил-метил -3-оксипиридина позволит расширить ассортимент средств, обладающих противогипоксической активностью.990226 Влияние 2-этил-Ь-метил-оксипиридина хлоргидрата на сократительную функцию сердцаво время гипоксии и реоксигенации 1 М)в)ТаблицаГипоксия Реоксигенация 1 1 До Серияживотных гипоксии 1 мин 5 мин 20 мин Показатель 1 мин 5 мин 20 мин 106,8+5,1 71,7+5)2 55,5+7,5 65,1+10,3 872,7 953+ 12 979,5 1-Контроль)О 05 0,05 Скорость расслабления нм рт.ст.с)0,05 Таблица 2 Активность креатинфосфокиназыГ Г Серия ОПЫТОВ Перфузии 90 мин Гипоксии 20 мин Реоксигенации 2 мин 1 - контроль990226 Формула изобретения Соста вител ь С. М алюти на Редактор А. Шандор Техред И. Верес Корректор Ю. Макаренко Заказ 1035/7 Тираж М 1 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4Применение хлоргидрата 2-этил-метил- -3-оксипиридина в качестве средства, обладающего противогипоксической активностьюИсточники информации, 5принятые во внимание при экспертизе 1. Коган А. Х., Кудрин А, Н., Николаев С. М, Свободнорадикальное окисление 8липидов в норме и патологии. Материалысимпозиума, М,МОИП, Наука, 1976,с. 71 - 74. 2. Эмануэль Н. М. и др. Эффект увеличения продолжительности жизни в эксперименте при воздействии хлоргидрата 2-этил- -6-метил-оксипиридина. Доклады АН СССР, 1976, т. 226, Мо 4, с. 961 - 963.