2-бромэргозин или его аддитивно-кислые соли, проявляющие гипотензивную активность

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСХОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических республик/2732105/23-04 С 07 Р 519/02 (23) Приоритет 070978 (32) 090977 А 61 к 31/475 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Опубликовано 23,1 281,Бюллетень Мо 47 Дата опубликования описания 23. 12.81(72) Авторы изобретения Иностранцы Рудольф Ручман и Небойша ДьедьевичИностранное предприятиеЛЕК товарна фармацевтических и кемичних изделковф(54) 2-БРОМЭРГОЗИН ИЛИ ЕГО АДДИТИВНО-КИСЛЫЕ СОЛИ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬСн,5 обланени 2 Изобретение относится к новымхимическим соединениям, конкретнеек 2-бромэргозину формулы или его аддитивно-кислым солям дающим гипотензивным действиемУказанные свойства позволяют применять эти соединения в медицине в качестве фармацевтических препаратов,2Известен эргозин, который оказывает .сокращающее действие на гладкую мускулатуру и вызывает угнетение симпатических функций вегетативной нервной системы 1).Цель изобретения - расширение ассортимента фармакологически активных алколоидов,Цель достигается приме ем новой химической структуры бромэргозина, которая выражается формулой 1, или его аддитивно-кислых солей.2-Бромэргозин получают селективным бромированием эргозина в поло-жении 2, В качестве бромирующих аген" ,тов используют пирролидон гидротри бромид, Б-бромзамещенные соединения, диоксан-дибромид, З-бром,5-диалкил-оксазолидоны. Процесс проводят при комнатной температуре или небольшом нагревании в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии радйкального инициатора, например 2,2-азобис (2-метилпропионитрила) . При использовании И-бром-.соединенйй и диоксандибромида процесс предпочтительно проводят при 40 - 50 С, а в случае пирролидонгидротрибромида - при комнатной температуре.В качестве растворителя предпочтительно используют циклические эфиры, например, диоксан и тетрагидрофуран, или хлоруглеводороды, например, хлороформ или метиленхлорид.П р и м е р 19,54 г (17,4 ммоль) эргозина растворяют в 180 мл диок,сана и к раство(зу при перемешивании в инертной атмосфере добавляют 3,52 г(19,8 ммоль) Н-бромсукцинимида, растворенного в 60 мл диоксана, нагревают 10 мин при 40 С. Затем реакционную смесь упаривают в вакуумеОстаток распределяют в делительной воронке между 200 мл водяного 2 н. раствора карбоната натрия и 300 мл метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты объединяют и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл метиленхлорида и хроматографируют через заполненную нейтральной окисью алюминия (активность П-Ш по Брокманну) колонну. Злюируют метиленхлоридом, содержащим 0,2этанола. Фракции, содержащее 2-бромэргозин, сушат в вакууме. Сухое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получают 4,33 г (34,8от теории) чистого, кристаллического 2-бромэргозина с составом С НЭ, И,.СВг СН СООС Н Т 183-185 С (с разложением), удельпл2 оное вращение сЦ -- -91,6(с.1, хлороформ).П р и м е р 2, 5,47 г (10 ммоль) эргозина растворяют в 200 мл диоксана и к раствору при перемешивании в инертной атмосфере и при комнатной температуре прибавляют раствор 6,94 г(14 ммоль) пирролидон-гидротрибромида в 1500 мл диоксана. Реакцию заканчивают, когда образуется гомогенная смесь. Реакционную смесь сушат в вакууме. Остаток очищают путем распределения между водой и органической фазой и колоночной хроматографией, как описано в примере 1; получают 5,81 г (81,3от теории) 2-бромэргозина.П р и м е р 3. 5,47 г (10 ммоль)эргозина растворяют в 100 мл метиленхлорида и к раствору при перемешивании и при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляютраствор 6,94 г (14 ммоль) пирролидонгидротрибромида в 300 мл метиленхлорида. Реакционную смесь упариваютдо половины первоначального объемаи 3 раза экстрагируют по 200 мл 2 н.карбоната натрияМетиленхлоридныйраствор непосредственно хроматографируют через силикагелевую колонкуи элюируют метиленхлоридом, к которому постепенно добавляют от 0 до20диоксана. Фракции, содержащие2-бромэргозин, сушат и перекристаллизоЬывают из этилацетата. Получают 5,06 г, или 70,7от теории2-бфомэргозина.2 О 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 4. 2,42 г (3,86 ммоль) 2-бромэргозина растворяют в 20 мл этанола, который содержит 0,22 мл (4,24 ммоль) метансульфоновой кислоты и при перемешивании выливают в 00 мл диэтилового эфира. После ильтрации и сушки осадка получают ,49 г или 89,4от теории хорошо астворимого в воде 2-бромэргозинетунсульфоната, т.пл. 191-192 С, И 7 = 104 (с.1, хлороформ) . П р и м е р 5. По способу,описанному в примере 4, получают с выходом 902-бромэргозин-этансульфонат, т.пл. 181-186 С. сС=100 (с.1, хлороформ). П р и м е р 6, По способу , описанному в примере 4, получают с выходом 882-бромэргозин-сульфат, т.пл.155-162 "С (с разложением), 1 1 -- 1(с.0,5 вода).П р и м е р 7. По способу, описанному в примере 4, получают с выходом 862-бромэргозин-тартрат,т.пл. 169-173 С, сК = 85 (с.1,хлороформ/метанол 1:1),2-Бромэргозин обладает гипотензивным действием, воздействует насокращение сердечной камеры (положительное инотропное действие) и насердечную частоту (отрицательноехронотропное действие), ингибируетвызванное адреналином и серотониномповышение кровяного давления,Действие на артериальное кровяноедавление,Действие на кровяное давление нормотенсивно наркотизированных крыс.Наркотизированныа крысам Вистараканюлируют артерию Саго 11 в сопопцп 1 зи кровяное давление регистрируют припомощи мини-трансдуктора на динографе типа Беккманн". Частоту сердечной деятельности регистрируют надинографе при помощи кардиографа,2-Бромэргозин вводят при помощиаппаратуры для медленного вливаниявнутривенноов дозах 10, 20, 50, 150,450, 1 500 и 4500 мг/кг веса тела вЬепа Зпдп 8 аг 1 з.Результаты в табл. 1 показывают,что, благодаря повышению дозы, достигалось более сильное понижениесистолического и диастолического давления, тогда как давление пульсавозрастало.891674 Таблица 1 Процентное изменение Внутривенная дозамг/кг веса тела систологического давления диастолическбгодавления давления пульса 7,41 к+ 6,91 20 50 150 450. 1500 4500- Снижение систолического,и диастолического давления,Ф - Возрастание давленияпульса. Укаэанные дозы вызывали ингибирование гипертензивных рефлексов в 25каротидном синусе или приводили кдепрессии возрастания давления, которая вызывалась односторонней окклюзией артерии.Действие на.понижение давления 30у шпинальных крыс.Крысы Вистара были спинализированы в уретановом наркозе (спинноймозг был разделен в области второгошейного позвонка) и присоединены к 35аппаратуре для искусственного дыхания (В.Ме 8 зцпдеп), благодаря чемубыло отключено центральное регулирование кровяного давления, У животных это приводило кснижению кровяного давления 50 мм рт.ст.Результаты исследования показали,что 2-бромэргоэин-метансульфонатвоздействует на снижение кровяногодавления только при внутривенныхдозах 450 мг/кг, так что оно повышается в направлении нормального кровяного давления. Соединение имеетаналогичное дигидроэрготоксину идигидроэрготамину вазоконстрикторное,действие и способствет сокращению 5 Огладкой мускулатуры кровеносных сосудов.Действие на адреналиновую гипертензию у наркотизированных крыс,У крыс Вистара, которые были наркотизированы уретаном и подготовленыдля регистрации кровяного давленияв контрольной части опыта путем внутривенного применения адреналина вдозах 10 мг/кг, дважды была вызванакратковременная гипертензия, затембыл введен 2-бромэргозин-метансульФонат в дозах по 10. 20, 50, 150,450, 150 и 450 мг/кг и спустя 3 минбыл применен адреналин в тех же дозах, что и в контрольной части опыта. Минимальная ингибирующая доза для 2-бромэргозин-метансульфоната составляет 10 мг/кг. При более высоких дозах наступает инверсия адреналинового действия. Опыты показывают, что 2-бромэргозин-метансульфонат ингибирует воздействие адреналина на кровяное давление примерно в той же мере, что и дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин. Вероятно, что действие является результатом конкурентного антагонизма 2-бромэргозинметансульфоната и адреналина по отношению к а-адренергическим рецепторам.Действие на вызываемую серотонином гипертензию у спинальных крыс.Были применены спинализированные крысы Вистара, у которых спинной мозг был разделен в области второго шейного позвонка в уретановом наркозе.Результаты опытов доказывают,что примененный внутривенно 2-бромэргозин-метансульфонат в дозе 150 мг/кг заметно снижает действие серотонина по сравнению с контрольньи действием этого соединения, В этой дозе 2-бромэргозин-метансульфонат действует аналогично дигидроэрготоксину и дигидроэрготамину.Действие на нормотензивных крысВ качестве подопытных животных были применены 10 нормотензивных крыс Вистара обоего пола с весом тела 200-250 г. 2-Бромэргозин-метансульфонат применяли в дозах 5 мг/кг/сутки внутрибрюшинно и измеряли систолическое кровяное давление, Кровяное давление, к началу опыта составлявшее 123-127 мм рт.ст., постепенно снижалось, на 8-10 день после начала лечения достигало 95- 105 мм рт.ст. Это значение остава891674 Доза, мг/кгсердца Соединение 2-Бромэргозинметансульфонат Дигидроэрготоксин Дигидроэрготамин Эрготамин 80 7 60 75Формула изобретения2-Бромэргозин формулы 1 СН, ноСОЪН" "йО ", 0Н Юн 26 н(Снъ)2 ВНИИПИЗаказ 11142/34 Тираж 446 Подписное Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 лось неизменным до конца опыта или до 30 сут.Действие на спонтанно гипертензинных крыс.В этом опыте были применены группы по 10 спонтанно гипертензивных крыс Окамато Аоки Го обоего пола с весом 200-250 г. 2-Бромэргозин-метансульфонат применяли ннутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг/сутки и измеряли кровяное давление Систолическое кровяное давление, которое к началу опыта составляло 174-177 мм рт,. ст. в течение 6-10 сут понизилось до 135- 140 мм рт.ст. Несмотря на то, что лечение было продолжено, кровяное давление до конца опыта или 30 дней не изменялось.Действие на дезоксикортикостероидацетат-гипертензивных крыс.У молодых. крыс Вистара обоих полов, с несом 40 г гипертензию вызывали за счет того, что животным проводили одностороннюю нефрэктомйю, Затем животным подавали стандартный промышленный корм и 1 -ный раствор хлористого натрия ай 61 Ь 1 шп. Спустя 7 сут после произведенной односторонней нефрэктомии 2 раза в неделю внутримышечно вводили 38 мг/кг ;дезоксикортикостероид-ацетата (ДОКА) в виде 0,1 -ной микросуспензии в 5 -ном растворе Твин 80, к которому добавляли 0,5 карбоксиметилцеллюлозы. После б-недельного,применения ДОКА систолическое кровяное давление достигало максимального значения. Затем начинали внутрибрюшинное применение 2-бромэргозин-метансульфоната н дозах 5 мг/кг, У животных контрольной группы кровяное давленые оставалось повышенным только 5 2-3 недели и затем понижалось до 135 мм рт.ст, У крыс, которых лечили 2-бромэргозин-метансульфонатом н противоположность этому, снижение кровяного давления начиналось уже к началу лечения. В течение 10-12 сут кровяное давление снизилось до исходного значения 189-187 мм рт,ст. по отношению к контрольной группе до своего низшего значения 135-140 мм рт.ст. 15 Разница между обеимигруппами изза упомянутого спонтанного снижения кровяного давления у контрольной группы была меньшеДействие 2-бромэргозина на сердце. 20 При опытах с нормотензинными наркотизированными инкатными и спинальными крысами 2-бромэргозин-метилсульфонат в эФФективных дозах вызывал брадикардию.Действие 2-бромэргозин-метансульфоната на сердце н стекле было исследовано на изолированном сердце морской свинки. 2-Бромэргозинметансульфонат вводили при помощи аппаратуры для медленного введения (В.Мебзцпдеп) . Результаты приведены в табл. 2.Из представленных результатов видно, что 2-бромэргозин оказывает на изолированное сердце воздействие, которое количественно равно воздействию эрготамина. 1 Таблица 2 4 Максимальное Максимальное положительное отрицательное инотропное хронотропное действие,действие,5 Сили его аддитивно-кислые соли, проявляющие гипотензивную актинно 1сть. Источники информации,"55 принятые во внимание при экспертизе 1. Орехов А.П. Химия алкалоидов.Изд. 2-ое М., 1955, с, 627-640.