Способ получения оптических изомеров -замещенных ациламидопропионовых кислот

(81) 514987 (33) СШАОпубликовано 300480.Бюллетень РЙ 16Дата опубликования описания 30.04.80 Союз Сфветскяк Соцналнстичвсивк Респубпин(Ы) М. Кд. С 07 С 103/50С 07 С 63/52 Госуларствеиный коминСССР но делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Уилям Стендиш Ноулес, Милтон Джером Сабаки и Билли Дэйл Вайньярд(США) Иностранная фирма фМонсанто Компани(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ- 3 АМЕЩЕННЫХ-с-АЦИЛАМИ ДО ПРОПИО НОВЫХ КИСЛОТ Ъ- СД,-СН- ОООНГЩ-СОСН ОСИЙСНЧР-СН -СН -РКИзобретение относится к улучшенному способу получения оптических изомеров (т -замешенных-с(.-ациламидопропионовых кислот общей формулы где Н - фен ил, 3-меток си-аце токсифенил или И-ацетилиндолил.Ь - антипод таких фенилаланинов особенно желателен, Например, 3-(3,4- -диоксифенил)-1 -аланин (Ь-ПОРА) оказывается полезным при лечении симпто- )8 мов болезни Паркинсона, Подобно используют Ь-фенилаланин в качестве промежуточного продукта при получении сложных эфиров алкила Ь-аспаргил- -Ь-фенилаланина, которые являются 3) синтетическими сладкими веществами.Известен способ получения оптических изомеров (1) путем ассиметрического гидрирования водородом производных акриловой кислоты в присут ствии родиевого катализатора при 25-50 ттС и давлении до 2 атм. Однако по этому способу выход целевого продукта и .оптические чистоты их невысоки,Цель изобретения - повышение выхода продукта.Поставленная цель достигается описываемым способом получения -замещенных-с-ациламидопропионовых кислот общей формулыЗ - СН- СН -СООН11ЮН -СОСНгде В - фенил, 3-метокси-ацетоксифенил или И-ацетилиндолил,путем гидрирования водородом соответствующей Р -замещенной.Ы- -ациламидоакриловой кислоты в присутствии родиевого катализатора при 25-50 С и давлении до 2 атм, заключающийся в том, что гидрирование проводят при давлении 2,8-27 атм в присутствии родиевого катализатора, содержащего бисфосфиновый лиганд общей формулы где В т 1 - метоксифенил, и - хлорфенил, п - диметиламинофенил, циклогексил, этил или фенил.5 10 15 20 25 ЗО 35 40 2) Гидрируют 1 г сС -ацетамидокоричной кислоты, 12,5 мл СН ОН 8,84 мл ИаОН, 3, 36 мл Н 20 и 0,5 мл указанного раствора катализаторао при давлении 3,5 атм Нпри 25 С, Полученная. оптическая чистота 92,8 (0,964 г М-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,036 г М-ацетил-О-фенилаланина). 55 60 65 Отличительными признаками способа является проведение реакциигидрирования при давлении 2,8-27 атмв присутствии родиевого катализатора,содержащего бисфосфиновый лиганд,.Технология способа состоит в следующем. В реактор помещают 5 -замещеннуючС"ациламидоакриловую кислоту, родиевый катализатор, содержащий бисфосфиновый лиганд и при 2550 С проводят гидрирование водородомпри давлении 2,8-27 атм.Гидрирование обычно осуществляютв растворителях, таких как метанолили иэопропанол. Концентрация катализатора обычно составляет 0,0015 вес. металла, в расчете на гидрируемую кислоту. Гидрирование можно проводить в присутствии основания, такого как едкий натр,В примерах определяется процентная оптическая чистота, причем оптическая активность, выраженная вкачестве специфических вращений,измеряется в том же растворителе:Наблюдаемая оптическая активностьОптичес- смесикая чис- Оптическая активх 100тота, ность чистого оптического изомераФП р и м е р 1. Получают раствориз 0,013 г бис-(циклооктадиен,5) --дихлордиродия И(СОВ)СЕ, и0,024 г 1,2-бис-(о-анизилфенилфосфино)-этана, в 5 мл метанола, перемешиванием в течение 15 мин при25 С. В отсутствии воздуха добавляют 0,5 мл раствора к шламу из1,00 г с.-ацетамидокоричневой кислоты в 25 мл 88-ного изопропанолапри 50 С. На полученную массу подаютдавление 3,5 атм (абсолютное давление) водорода, Реакция гидрированиязаканчивается в течение 0,7 ч, Анализ реакционной смеси показывает,чтодостигнута оптическая чистота в92,8 Ь-изомера,П р и м е р 2, Продувают раствор из 100,0 г с(, -ацетамидокоричневой кислоты в 100 мл метанола,81,5 мл воды и 37,0 г 50-ногоедкого натра с целью удаления кислорода. Затем при 50 С и под давлеолением 2,87 атм водорода впрыскивают каталитический раствор, состоящий из 0,0368 г циклооктадиен,5-1,2-бис-(О-анизилфенилфосфино)-этана - родиевого тетрафторборатав 2 мл метанола через перегородку.Гидрирование заканчивают после 9 чв результате достигают оптическуючистоту 95-96. Выделяют продукт изего натриевой соли добавлением45,7 г 37-ного НСВ, Получают 94,0 гИ ацетил Ь фенилаланина; с( ++ 47,1 О (с = 1 в 95-ном этаноле).П р и м е р 3. Осуществляют другие реакции гидрирования при примененни подобных к способам по примерам 1 и 2 процедур. Все гидрирования проведены с 0,05-ными родиевыми концентрациями, в пересчете навес гидрируемого олефина. Полученныерезультаты представлены в таблице.П р и м е р 4. 0,0181 г 1,2-бис.в (о-анизилэтилфосфино)-этана и0,0139 г родий-(циклооктадиен,5)-ацетилацетоната растворяют в 5 млСНЗОН. Гидрируют и 1 го(.-ацетамидокоричной кислоты, 12,5 мл СНОН8,96 мл ИаОН, 3,5 мл НО и б,55 млвьпаеуказанного раствора катализаторапри давлении 3,15 атм Н при 50 С.Гидрирование завершают через 1/2 ч.Полученная оптическая чистота 59(0,785 г М-ацетил-Ь-фенилаланина и0,250 г И-ацетил-Э-фенилаланина).П р и м е р 5. 0,0099 г 1,2-бисв(О-анизилциклогексилфэсфино)-этана и 0,0065 г родий-(циклооктадиен,5)-ацетилацетоната растворяют в2 мл СН ОН,Гидрйруюг 1 г с-ацетамидокоричной кислоты, 20 мл СНОН и 0,5 млуказанного раствора катализатора придавлении 2,8 атм Н при 50 С. Гидрирование завершено через 1 ч. Полученная оптическая чистота(0,809 г И-ацетил-Ь-фенилаланина и0,191 И-ацетил-Р-фенилаланина).П р и м е р 6. 0,0109 г 1,2 бис-о-анизил-(и-метоксифенил)-фосфино-этана; 0,0065 г родий-(циклооктадиен,5)-ацетилацетоната растворяют в 2 мл СН ОН.1) Гидрируют Г г Ы.-ацетамидокоричной кислоты, 20 мл СН, ОН и 0,5 млуказанного раствора катализаторапри давлении 2,8 атм Н при 23 С.Гидрирование завершено через 3 ч,с оптической чистотой 85,7 (0,9285 гИ-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,0715Н-ацетил-О-фенилаланина),П Р и м е р 7. 0,0114 г 1,2- -бисо-анизил-(м-хлорфенил)-Фосфино - -этана и 0,0067 г родий-(циклооктадиен,5)-ацетилацетоната растворяют в 2 мл СН,ОН,1) Гидрируют 1 г а -ацетамидокоричной кислоты, 25 мл СНЗОН и 0,46 мл указанного раствора катализатора приодавлении 3,15 атм Н при 50 С.Полученная оптическая чистота96,7 (0,9835 г Н-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,0165 г И-ацетил-О-Фенилаланина).2) Гидрируют 1 г . -ацетамидокоричной кислоты, 8,9 мл ЮаОН, 12,5 мл СНзОН, 3 мл НО и 0,45 мл указанного раствора катализатора прй давлении 3, 15 атм Нпри 50 С. Гидрирование завершено через 1,3 ч и полученная оптическая чистота 94,8 (0,974 г И-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,026 г И-ацетил-Р-фенилаланйна).П р и м е р 8. 0,0116 г 1,2-бис-о-аниэил-(и-диметиламинофенил)- -фосфино-этана 0,0066 г родий-(цикАцетат-метокси-окси-Ы ацетамидокоричной кислоты (а)Ацетат-метокси-окси-И.-ацетамидокоричной кислоты (в) лооктадиен,5)-ацетилацетоната раст- воряют в 2 мл иэопропанола.Гидрируют 1 г -ацетамидокоричной кислоты, 25 мл иэопропанола и 0,5 мл вышеуказанного раствора катализатора придавлении водорода 3,15 атмпри 50 С. Гидрирование завершено через 1/2 ч и полученнаяоптическая чистота 71,6 (0,858 гН-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,142 гН-ацетил-О-фенилаланина) .731892 Продолжение табл Исходные вещества Растворитель Температура ОС Абсолют- Время ное дав- реакление,атм ции, ч%-ная опти" ческая чистота сС ) ф25 27 0 1 095,5 с-Ацетамидокоричная кислота (в) 50 метанол (с) Ю-Ацетилиндолил-ацетиламидо"акриловая кислота (в) Метанол 50 4,0 0,75 93,5 П р и м е ч а н и е.а) катализатор нз примера 1;в) катализатор из примера 2;с) реакцию проводят в присутствии 0,95 эквивалентов едкого натра,в йересчете наприсутствующую акриловую кислоту;Й) все оптические показания измерены без выделения разбавлением до получения объемасравнением с контролем, причем использован чистый И-ацетил-Ь-Фенилаланин2 ос(. )и + 47,5 О (с=1 в 95-ном этаноле);И-ацетил-(4-окси-метоксифенил)-1. --аланинацетат;с ) , + 40, 8(с=1 вСН ОН) и 3-(И-ацетилйндолил)-И-ацетил-Ь-аланнн с(. + 35,1 (с=0,5 в СН ОН).Э формула изобретения Р-СН -Сн-Ретоксифенил, и-димел, м-хлорфенил,цикло и фенил и давлении чники информации, нимание при экспе Канады Р 937573, опублик. 1973 (пр з Составитель Ю.ЛаницкийТехред Н.Бабурка Корр Григор дактор Л,Герасимо Подписноеомитета СССРоткрытийкая наб., д. 4/ нраж 495Государственного лам изобретений и осква, Ж, Рауш аказ 3257/58 п 11303иал ППППатент , г, Ужгород, ул. Проектная,4 Способ получения оптических изомеров-замещенныхациламидопропионовых кислот общей Формулы СН, СН-СООИщ -сося,где Н - фенил, 3-метокси-ацетоксифенил или И-ацетилиндолил,путем гидрирования водородом соответствующей Р -замещенной-с.-ациламидоакриловой кислоты в присутствии родиевого катализаторапри 25-50 С и давлении, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения оптической чистоты, гидрирование проводят в присутствии родие вого катализатора, содержащего бисфосфиновой лиганд общей формулы где В - и-м тиламинофени сил зтил ил 2,8-27 атм. Ист принятые во 1. Патент кл. 260-314,тотип),