Способ получения винкамона иили винканола их рацематов или оптическиактивных антиподов

(45) Дата опубликования оИностранцы тсаттия 20.09. 7 Чаба Сантай, Данэш СабоБела Штефко Тибэр Кев и Иштван Полгар (ВНР) Иностранное пред "Рихтер Гедеон Ведьесет (ВНР) 2) Авторы изобретения Янош Крайдль, Дьердь Калаущ, Петер Турчаньи Мария Фаркаш) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМОНА ИЛИИ ВИНКАНОЛА, ИХ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ Предлагается новый способ по инкамона и/или винканэпа, их раматов котоили оптически активных ые находят применение ически активных сэеди нтиподэ синтезе оиэ ети,особ получения винкамона м винкамина с гидразинэм обработкой азэтнэй кислой при этом азид подверга- щ ию Курциуса 1 . стен сп ействие Изза им едующеи элученнь с Г- Хили ОХ а атом вополэжении 3, и тон, п ют ра гд кислород дяшийся цеплен уппа на ба стоят женин /3 одяшаяся в положен Описан также способ получениола путем обработки винкамона винкаиртэво ением и в положении Жлибо их рацематэв или оп типэдов заключается очью с последуюш ивнь рэдукта коэв 1,пособы пэп попученног при этом идами метал звестныеединение обшеи ормуп в том, что ыми г чения ногос Однако камо на вляются винканэп впяется у ен тки нового днэвремен винкам он о мо тнканол о попуча Н осудерстееннае иамнтетСаеете Министрае СССРаа делец иэааретеиийи атиратий дииными.Целью изобретения процесса путем разраб в результате которэгэ Предлагаемый нэвый способ получения шкамона и/или винканопа общей формульглеб - Водород, а этил, находящийсяв положении 1, и атом водороде, находящийся в положении 12 в, либо обе стоятв положении аь р либо обе в положении/Зрили его оптически активный изомерподвергают взаимодействию с карбонетомсеребра в присутствии органического раст.ворителя при температуре кипения реакционной среды и из полученной реакционнойсмеси выделяют винканол и/или Винкемонили реакционную смесь, содержащую винкамон и винканол, восстанавливают алюмогидридом лития и выделяют целевой продукт в свободном виде в виде рацематаили оптически активного антипода. ИПроцесс окисления проводят преимущественно с использованием ксилола в качестве органического растворителя.П р и м е р 1, 2,00 г (0,0087 моль)цис-этил-(2-окси-карбонилэтил)- М(2,3-а) хинолизина суспендируют в 100 млксилола и к суспензии добавляют 12. госажденного на носителе карбонате серебра (50% карбоната сереб,а на целите). ИСмесь кипятяг в атмосфере азота и припостоянном перемешивании в течение 8 ч,После этого горячий раствор фильтруют,промывают три раза (пО 30 мл) 5%-нымраствором карбоната натрия и Выпаривают Мпри пониженном давлении, Получают 1,05 гвещества, которое является смесью и состоит из рецемического винкамона и рецемического винканола, К смеси добавляют40 мл диэтилового эфира и затем отфильтЛровывают нерастворимые кристаллы. Отфильтрованные кристаллы перекристаллизоВывают из метанола. Выход (+) -Винкамона (эбурнамонина), 0,5 г (29,5%), т. пл.201-202 С при скорости нагреве 4 С/мин.р 4 ррНайдено, %: С 77,48; Н 7,51;Н 9 р 74.19 НЕРР (М 294 )Вычислено, %: С 77,52; Н 7;53;",1 952.Эфирный маточный раствор Обрабатывают с помощью препаративной хрометогра- фффии в слое, причем в качестве адсорбентаприменяется силикагель Р-366 ив качестве растворителя смесь бензолметанол В соотношении 14;2, Полученное вещество перекристаллизовывают из эфира.Выход (+ ) - винкеноле 0,2 г (:.6%),о,т, пл, 163-164 С (с разложением), скоорость иегова 4 С/мин,П р и м е р 2. Поступают аналогичнопримеру 1, но полученные после окисле-, ффния, проводимого в ксилоле, 0,05 г Вещества растворяют в 100 мл эфира и краствору добавляют 0,09 г лнтийалюминийгидриле, Затем раствор кипятят в течение 30 мц 1 при кипячении,По окончании Восстановления избытокреагенте разлагают путем добавки 0,2 млволь 1, Отф 1 шьтровывают выпадающий Осадоки промыва 1 от эфиром, Фильтрет и промывную кц 11 кость объединяют. сгущают и выкристаллизовывают пролукт, Выход (+)(-)-Винкемона растворя 1 от В 2600 млтетрагцлрофурене и раствор Охлаждают с поомощью сухого льде ло -20 С, В токе азота добавляют 33,3 г (0,94 моль) литийалюминийгилриаа, Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешива 1 от в течение 2 ч, Затем прикапывают осторожно при о, чежлении ледянойводой 60-62 мл волы, Если при добавлении еще некоторого количества ьоды выделения газов не происходит, реекционну 1 осмесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном, Затем раствор осветля 1 от с помоЩЬ 10 ЕК 1 ИВИРВЕННОГО УГЛЯр П ОДУРЬ ОТфильтровывают и раствор Выпер,;зеот в вакууме досуха, Получают 155 г Вязкого,пенистого вещества. Это Вец 1 ество является смесью (+) -винканола и (+)-.изовинканола и соотношение приблизительно 3:1Ю 2 Р(1%р хпоРО"1 ОРМ).АНаЛИЗ МЕТОДОМ ТСНКОСЛОЙНОй ХрОМЕТОГрафин; алсорбент - А 0, 0 РР 254 растворитель - лнхлорметап и метанол В соотношении 200;1; значение К ":+) -ВинканолОр 2, (+) - зо 1 11 Яке 11 ол Оф 25 р (э-Вп 1 кеь.мон 09Полученную смесь из винкенола и нзовинканола эпимеризуют следующим обрезомПолученные 55 т Вецьэстве растворяют В смеси из 800 мл трет-бутенолеи 88 г трет-бутилете келия. Раствор кипятят В течение 10 мин, затем охлаждают и устанавливают егс рИ с 1 юмощью50%-ной уксусной кислоты 8,5, Никнююфазу удаляют путем декентации, Остатокпромывают незначительным количествомтрет-бутанола и затем снова декентируют,Обьединеннь 1 е трет-бутанольные фазы выливают В 1800 м 1 ОхлекДеЩОЙ Воды.Под действием охлаждения выделяетсяВЯзкаер мазеподобное вещество, котоРоепосле застывания о 1 фнльтровывают, промывают небольшим количеством воды изатем высушивают, Полученные 133 г вещества растворяют при нагоевании В550 мл толуола, Отфильтровывают механические примеси и удаля 1 от еше имеющиесяв растворе следы воды путем азеотропнойперегонки при атмосферном давлении, Выпаривание в вакууме продолжают вплотьдо выделения вещества. После охлаждениявещество отфильтровывают, промывают пет- Фропейным эфиром и затем высушивают.Выход (+) - винканопа 115,5 г (78%),Ф92-94 (3%, хлороформ), т. пл.т. пп, 174-176 С,Путем обработки маточного топуопьно-го раствора получают еще 29,6 г (20%)продукта, т, пп. 174-176 С,К8688 (1%, хлороформ).П р и м е р 4. 10,0 г (0,0342 моль)(-) -дибензоипвинной кислоты растворяютв 150 мп дихпорметана, К раствору дпязатравки добавляют небольшэе копичество(-) -винкамон-(-)-дибензоиптартрата. Раствор с затравкой оставляют стоять. Выпа- фдающие кристаллы этфипьтровывают, растворяют в диметиформамиде и устанавливают значение рН раствора 9 водным аЬмиаком. Выделившееся вещество отфильтровываютпромывают водой и затем высуИшивают, Получают 4,2 г (84%) (-)-вин-.окамона, который плавится при 173-176 С,2 о оП р и м е р 5, Разделение рацемата(2,3-а) хиназопина,Указанное соединение разделяют на егооптические изомеры описанным в примере4 способом, (-)-1-Эдип-(2 -окси-мето ксика рбонилэтип ) -1, 2,3,4,6, 7, 1 2, 1 2 в-октагидрэиндолэ 2,3-а 1 хинопизин-(-)-дибензэиптартрат плавится при 151155 С .оС 3 110(-)-1-Этйп-(2 -окси-метэксихарбонипэтиг )-1, 2,3,4,6, 7, 1 2, 1 2 в-эктагидроиндолэ 2,3-а хинопизин получают с выходэм 88%, он плавится при 231-235 С,К ( Я -102.П р и м е р 6. 2,00 г (00087 моль)цис-этип-(2 -экси-карбэксикарбонипэтип ) -1, 2,3,4,6,7, 1 2, 1 2 в-о ктагидроиндоло 2,3-а хинэлизина суспендируют в100 мп ксипола и к суспензии добавляют12 г осажденного на носителе карбонатасеребра (50% карбэната серебра на целите), Смесь кипятят в атмосфере азота ипри постоянном перемешивании в течение8 ч, После этого горячий раствор фильтруют, промывают три раза (по 30 мп)5%-ным раствором карбоната натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,05 г вещества, которое являетсяФормула изобретения 1, Способ получения винкамона и/идивинканопа общей формулы где- кислород и/ип водорода, находящийся в этипьная группа, находя 16, либо оба состоят в бо оба в положении 5,их рацематов или эпти ных антиподов, о т л и и н, а атом положении 3, и аяся в попожени положении а и чески активаюшийся смесью и состоит из рацемического винкамона и рацемического винканопа, К смесидобавляют 40 мл диэтипового эфира и затем отфильтровывают нерастворимые кристаллы. Отфильтрованные кристаллы перекристалпизовывают из метанола, Выход(+)-винкамона 0,5 г (29,5%), т. пп. 201 о о202 С при скорости нагрева 4 С/мин,Найдено,%: С 77,48; Н 7,51;М 9,74,С Н И О (М 294,4),Вычислено,%: С 77,52; Н 7,53; И 9,52;Эфирный маточный раствор обрабатывают с помощью препаративной хроматографии в слое, причем в качестве адсорбентаприменяют сипикагепь РР 254-366, а вкачестве растворителя - смесь бензопметанэп в соотношении 14:2, Полученное вещество перекристаллизовывают из эфира,Выход (+ ) - винканола 0,2 г (16%),от. пп. 163-164 С (с разложением), скоэрость нагрева 4 С/мин.П р и м е р 7. Работают описаннымв примере 1 способом, но полученные после окисления, проводимого в ксилоле,1,05 г вещества растворяют в 100 млэфира и к раствору добавляют 0,09 г литийалюминийгидрида, Затем раствор кипятят в течение 30 мин, с обратным холод ильн иком,Пэ окончании восстановления избытокреагента разлагают, добавляя 0,2 мп воды, отфильтровывают выпадающий осадоки прэмывают эфиром. Фипьтрат и промывную жидкость объединяют, сгущают и выкристаппизовывают продукт. Выход (+) -629883 у или реакпио . камон и вин ржацую виц ивают алюсме ь содесстанавлыделяю нол, в ития и 1 елевэй прэемата илич могидридомдукт в свободоптически ак ом виде, в виде ра ивного антипода. водород, а этильна в положении 1, и г паводолибо н том 12 в я е орган от ксил, нахо стоят ящийся в положени в положении, либ а о тые во женин или егодвергаю заимодеиствию с ка оставитель С. Ереяред 3, фанта Коррект тор О. Кузнецова равченк о Заказ 5914/2ШЬ Тираж 5 Подписн ПИ осударственного комитета Совета по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д,истре 5 Филиал ППП стен тем, что, с целью упрощения процесса,соединение общей формулы оптически активный изоме серебра в присутствии органическэго растворителя при температуре кипения реакционной среды и из полученной реакциэннэйсмеси выделяют винканол и/или винкамэн 2, Способ по п. 1, э т л щ и й с я тем, что в качес ческого растворителя использИсточники информации, пр внимание при экспертизе:1. Патент ФРГ % 17951 кл. 12 р 11/01, 13.04.72,город, ул. Проектная, 4