Способ получения монометиламинов

О П ИС-А Н Союз Советских Социалистицеских Республик(61) Дополнительный к патенту - (22) Заявлено 20,09,71 . (21) 1698865/23.4 (23) Приоритет - (32) 02.10.70С 07 С 87/08 сударстаениьй хамитеовета Министров СССРпа делам изобретенийи открытий 31) Р 2050217,4 ФР 3) Опубликовано 30,01,76, БюллетеньЬ) Дата опубликования описания 14.07.77(53) УДК 547,415.07 (088.8) 2) Автор изобретения ИностранецХейнц Грис (фРГ) Иностранная фирм-остутюк. иода, моноилаци ламинтильный оста.20 С - грулпь различны ие алкильныеили Изобретение относится к способу получения новых производных монометиламина, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.Получение этих соединений основано на извест ной реакции введения метильной группы при участии формальдегида.При использовании этой реакции в данном изобретении получают новые, не описанные в литературе соединения общей формулы,С 00 НХ в которой В, - водород, атомметиламинный, моноациламииный, алкный; диациламинный, ациламинометок, 0 з2Вчпричем Йз и В 4 одинаковы илиобозначают атомы водорода, низширадикалы или оксиалкильные остатки Вэ и В 4 совместно с атомом азота образуютгетероциклические остатки, которые . могут содержать другой гетероатом;А обозначает алкиленовьтй остаток, содержа.щий 2 или 3 атома углерода, которые могут бытьсоединены друг с другом через атом кислорода;В, обозначает атом водорода или низший алкильный остаток;Х представляет собой простую связь, низшийразветвленный или линейный углеводородный оста-Р 1-1)или06 На аиил алкилпричем У обозначает низший линейный или разветвленный углеводородный остаток,а также их соли.Способ описываемый согласно данному изобретению, заключается в том, что соединения,отвечающие общей формулеСООВгде все обозначения соответствуют вышеуказанным, обрабатьвают смесью, состоящей из сернойкислоты и формальдегида и, в зависимости от того,с каким значением символа В желают получитьконечное соединение, полученное соединение в не.которых случаях этерифицируют, омыляют илипереводят в соль,Испольэуемьй в качестве метилирующего агента формальдегид можно применять в мономернойформе,в форме полимерного формальдегида или ввиде водйого формалинового раствора. Серную кис.лоту лучше всего использовать в концентрированнойформе. Для того чтобы провести монометилированне по возможности наиболее полно, выгодноформальдегид вводить в реакцию в избыточномколичестве. Взаимодействие. реагентов может бытьпроизведено при температурах, лежащих в областипримерно от 30 до 80 С. При проведении реакциипри 40.60 С взаимодействие компонентов заканчивается по истечении 2.10 час, Выделение конечногопродукта из реакционной смеси производят с по.мощью обычно используемых для этой цели способов, например, посредством осаждения ледянойводой и в некоторых случаях с помощью экстракции подходящими растворителями.Следующие примеры .иллюстрируют данноеизобретение.П р и м е р 1, 51,6 г 3 амино2,4,6-трииодбензойной кислоты вводили при температуре50 С в 200 мл концентрированной серной кислотыи к приготовленной смеси при слабом охлажденииприбавляли, по каплям в течение 30 мин при темпе.ратуре реакционной смеси50.55 С 100 мл38%-ного (по весу) водного раствора формальдегида, Реакционную смесь выдерживали в течение6 час при те:шературе 50 С и затем производилиохлаждение,Реакционную смесь выливали в Зл ледяной воды и образовавшийся осадок дважды зкстрагировали, используя для каждой экстракции по 3 ЭО мл этилацетата. Непосредственно после этого раствор продукта в зтилацетате дважды промывали водой, исгользуя для каждой промывки по 200 мл вбды, сушили над сернокислым натрием и упаривали до получения сухого остатка. Неочищенный продукт, полученньй в количестве 51 г, для очистки суспен. дировали в 500 мл воды, растворяли посредством прибавления; концентрированного раствора аммиака, раствор обрабатывали активированным утлем и кизельгуром, посредством прибавления концентрированной серной кислоты доводили зна. чение рН раствора до 4 и вновь производили обработку углем. Затем посредством прибавления по кацлям концентрированной серной кислоты устанавливали значение рН раствора 11,5, Раствор перемешивали в течение 2 час на ледяной бане, отсасывали осадок, промьвали его водой и затем высушивали при температуре 50 С, Выход 45 г (85% от теории) 3 - метиламино2,4,6 трииод.- метилацетиламино - 2,4,6 - трииодбензойной кислоты растворяли при температуре 50 С в 400 мл концентрированной серной кислоты, При слабом охлаждении к приготовленному раствору прибавляли по каплям при 50-55 С 200 мл водного 38 %-но.го раствора формальдегида. Реакционную смесь выдер.живаливтечение 8 часпри 50 Сизатемоставляли на ночь при комнатной температуре, а непосредственно после этого реакционную смесь выливали, с цельюосаждения продукта реакции, в 6 литров ледяной воды. После перемешивания суспензии в течение 1 час на бане со льдом осадок отсасьвали и растворяли его в 2 л раствора аммиака. После добавления активированного угля раствор перемешивали в течение 2 час при комнатной температуре, отфильтровьвали, значения рН доводили до 4 и вновь обрабатьвали активированным углем, После фильтрования раствор доводили рН до эначения 1 посредством прибавления раствора серной кислоты, разбавлен. ной до 50% ной концентрации. Непосредственно после этого раствор перемешивали в течение 2 часна бане со льдом и затем производили отсасываниеобраэовавше ося осадка. Отфильтрованньй осадокпромывали водой и высушивали при температуре50 С. Выход 94 г (78% от теории) 3 - метиламино - М - метилацетиламино - 2,4,6, - трииодбензойно 4кислоты, температура плавления которой составляла 223-225 С (с разложением) . Аналогичным образом из 3 - амино - 5-ацетиламинометил . 2,4,6 - трииодбензойной кисло. ты получали с выходом 85% от теории 3метил. амино - 5 - ацетиламинометил - 2,4,6 - трииод. бензойную кислоту с температурой плавления 204.205 С ( с разложением),Из солянокислого раствора выкристаллизовывалась солянокислая соль, температура плавлениякоторой составляла 145.147 С,П р и м е р 3. Ацалогично описанному в примере 1 вводили во взаимодействие 108 г Р" - (3-амино - 2,4,6 - трииодфенил) -пропионовой кислоты с 400 мл концентрированной серной кислоты и 45 200 мл водного 38-ного раствора формальдегида,После завершения реакции реакционную смесь ох. лаждали и выливали затем в 5 л ледяной воды,затем смесь перемешивали в течение 2 час, после чего отсасывали осадок, которьй затем промывали водой. Высушенный неочищенный продукт (103 г, тлл. около 141 С) растворяли в 200 мл воды и добавлением 5 н. раствора гидроокиси натрия дово.дили значение рН раствора до 11. Прибавлением 200 мл ацетона вызывали осаждение продукта,Фильтрат перемешивали с углем, вновь отфильтровьвали и затем выливали в 2 л ацетона, охлажден ного льдом, После нескольких часов перемешива ния производили отсасывание осадка.Выход 97 г (84% от теории) натриевой соли Д .60-(3 . метиламино . 2,4,6. трииодфенил) . пропионо.О вой кислоты, температура плавления которой сос. тавляла 285 С (с разложением).При подкнслении водного раствора полученной ньтриевой соли до значения рН 3-4 происходило осаждение 11 - (3 метиламино . 2,4;6-трииодфенил) . пропионовой кислоты, температура плавления которой составляла 193.195 С (с разложением),Соответствующая солянокислая соль имела температуру плавления 176.177 С (с разложе. нием),В результате этерификации 11 - (3 - метиламино2,4,6 - трииодфенил) - пропионовой кислоты диметилсульфатом получали метиловый эфир Р - (3 - метиламино - 2,4,6 - трииодфенил) - пропионовой .кислоты, температура плавления которого состав. ляла 79 81 С.П р и м е р 4. 63,6 г натриевой соли моно - 3амино 2,4,6 . трииод . М . этиланилида янтарной кислоты растворяли при температуре 50 С в 200 мл концентрированной. серной кислоты. К приготов. ленному раствору при этой температуре, подцерживаемой слабым охлаждением, прибавляли по каплям 100 мл водного раствора формальдегида, 38%-ной концентрации. Реакционную смесь выдерживали при 50 С в течение 4 час, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи, Непосредственно после этого реакционную смесь выливали в 3 л ледяной воды и продукт реакции экстрагировали хлористым метиленом. После суш ки раствора над сернокислым натрием производили упариванне растворителя, который был использован для экстракции, а Остаток после .уйаривания обрабатывали на паровой бане 1.час смесью, состоящей из 400 мл диоксана, 400:мл волин 80 мл 2 н, раствора гидроокиси натрия. После добавлениа 800 мл воды прозрачный растворупаривали в ваку уме наполовину, причем значение рН раствора не должно было превышать 10,5. Слегка упаренньп раствор обрабатывали 5 г активированного угля и посредством прибавления концентрированной соляной кислоты доводили значение р Н раствора до 1-2, и образовавшийся осадок, постепенно затвердев ший в кристаллическую массу, перекристаллизовы вали из 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, Выход 52 г (83% оттеории) моно - 3- метиламино - 2,4,6. трииод М . этиланилида янтарной кислоты, температура плавления которого составляла 133-135 САналогичным образом из а . этил - Р . (3- амино 2,4,6 - трииодфенил) - пропионовой кислоты получили а - этил - Ц - (3 - метиламино. 2,4,6- трииодфенил) - пропионовую кислоту с температу рой 133 С (из метилового спирта) .П р и м е р 5, Аналогично описанному в примере 1 осуществляли взаимодействие 30 г М- ацетил - М . (3 - амино - 2,4,6. трииодфенил) . 2- метил - 11 - аланинав 98 мл концентрированной серной кислоты с 49 мл водного 38 %.ного раствора формальдегида. После завершения реакции реак. ционную смесь охлаждали и выливалн в 1,5 л ледяной воды, смесь перемешивали в течение 2 час, отсасывали выделившийся осадок и промывали этот осадок водой, С целью омыления частично образовавшегося метилового эфира влажное вещество растворяли при легком нагревании в 145 мл диоксана. После прибавления 50 мл воды смесь нагре. вали до температуры 90 С и затем медленноприбавля.ли к ней по каплям 85%-ный раствор гидроокиси нат.рия до значения рН раствора 10,5-11, Окончание реак. ции распознавали по тому, что при сильном разбавления раствора водой более не наблюдалось помутнения.Затем смесь еще смешивали. с 200 мл воды и удаляли диоксаи с помощью отгонки, Охлажденный до комнатной температуры раствор обрабатывали 3 г активированного угля. После фильтрования, посредством прибавления 12 мл ледяной уксусной кислоты устанавливали значение рН раствора на уровне 4,2. Выделившийся в результате этого оса.док отсасывали, промывали его водой и сушили при температуре 50 С. В результате проведенных операций получали 20 г (63,5 % от теории) 1 чацетил - й (3 . метиламино . 2,4,6 - трииодфенил)-2метил - 11 - аланина, температура плавления которого оставляла 172 - 174 С ( с разложением) .П р и м е р 6. Аналогично тому, как это описано в примере 1, осуществляли взаимодействие 45 г 3- амино . 5 - метиламинокарбонил - 2,4,6 - трииод.бензойной кислоты, растворенной в 245 мл концентрированной. серной кислоты, с 125 мл водного 38%-ного раствора формальдегида, После завершения реакции смесь . охлаждали до комнатной температуры и затем выливали ее в 3 л ледяной воды, после чего смесь перемешивали в течение несколь.ких часов на баке со льдом, Образовавшийся при этом осадок отсасывали и промывали его водой.Непосредственно после этого полученный влажный неочищенный продукт суспендировали в одном лит.ре воды, производили переведение продукта в раст.вор посредством прибавления разбавленного, раст.вора аммиака и после обработки раствора 5 г активированного угля производили осаждение.очи.щенного продукта реакции посредством добавле.ния раствора серной кислоты, полученного при разбавлении концентрированной серной кислотынаполовину. После нескольких часов перемешива.ния на бане со льдом отсасывали образовавшийся осадок, промьвали его водой и высушивали при температуре 50 С. Выход 32 г (70% от теории) 3метиламино - 5 - метиламинокарбонил - 2,4,6 . трииодбензойной кислоты, температура плавления которой составляла 200-202 С (с разложением).П р и м е р 7. Раствор, содержащий 12 г 3 .амико - 5 . ацетиламино - 2,4,6. трииодбензойной кислоты в 40 мл концентрированной серной кисло. ты, смешивали при охлаждении льдом и перемешивании с 20 мл водного 38%.ного раствора формальдегида, причем раствор формальдегида прибавляли по каплям. Реакционный раствор перемешивали в течение бчас при комнатной температуре и затем501667 Способ получения монометиламинов общейформулы 1Х н н алкила ыи остато Нии С-группо) вте или"различнь 1 е и ший алкил, гидро. СНМК14ичея Нз и На - одинакют собой водород,Нз и Нсовместноетероциклический ос предсталяксил илизуют г с атомом аз ток, которь а. и може содержать другои гетероатомА - алкиленовый остато3 атома углерода, которыечерез атом кислорода;Я 2 - дрод или низшииХ - простая связь, низразветвленный углеводороднь, содержа огут быть щии 2 или оединены лкил йны ок,ший лин й ост.или причем У - углеводородили их со динение общ де все обо вышеукаиз серной м выделе- особом в щего проачения соответствуютают смесью, состоящеьдегида, с последующиодукта известным с анным, обрабатыв кислоты и формал нием целевого пр вободном виде или изводного по карб в виде соответств сильнои группе, Составитель И. Гудков, Герасимова Техред 3. Фант Корре кто кучк Тираж 554 П НИИПИ Государственного комитета Совета Мн но делам изобретений н открытий . 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5127/539 одпнснос ннстрон СССР ак П. Ужгород, ул. Проектная, 4 выливали в 600 мл ледяной воды. Смесь выдерживали в течение ночи, отсасывали. осадок, окрашенный в коричневый цвет (9,1 г), и очищали в виде раствора аммонийной соли с помощью хроматографйи иа колонке, заполненной окисью алюминия. Выход 4,2 г 133% от теории) 3. метиламино - 5 -ацетиламино,4,6-трииодбензойной кислоты, темпе.о ратура плавления которой составляла около 170 С (с разложением),П р и ач е р 8. Раствор 10,6 г метилового эфира 3амино - 2,4,6 - трииодбензойной кислоты в 40 мл концентрированной серной кислоты" аналогично способу, описанному в примере 1, вводили во взаимодействие с водным раствором формальдеги. 15 да и реакцию проводили в течение 4 час при темпе.ратуре 50 С, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду, Неочищенный эфир растворяли в хлористом метилене, промывали полученный раствор раствором метилглюкамина и воз оо дой, затем упаривали до сухого состояния и остаток после упаривания перекристаллизовывали иэ метилового спирта, Выход метилового эфира 3- метиламино- -2,4,6трииодбензойной кислоты составлял 9,75 г (50% от теории), Температура плавления полученного продукта составляла 75.77 С,П р и м е р 9. Аналогично тому, как это описано в примере 2, раствор 61,4 г моноамино,4,6-. трииод . И - метиланилида глютаровой кислоты в 200 мл концентрированной серной кислоты смешивают при 50 С с 71 мл 38%-ного раствора формалина, далее нагревают 4 час и оставляют стоять в течение ночи, а затем выпивают все в 3 л ледяной воды. Отде. ление над метиленхлоридом дает осадок, который .обрабатывают в течение 1 час на паровой бане в смеси каждого от 700 мл диоксана и воды при добавлении всего около 50 мл 2 н, раствора едкого патра при рН 10. Раствор освобождают в вакууме от диоксана и прибавляют соляную кислоту до рН 12. Осадок отделяют над метиленхлоридом и перекристаллизо. вывают из этилацетата. Выход 30 г (48 % от теории) моно . 3 . амино .-2,4,6трииод - 1 ч - метиланилида глютаровой кислоты с температурой плавления 120-122 С,8 Формула изобретенияводород, иод, монометил-, моноацил-,диациламиноостаток, ациламинометиль 0ипи Ю- Состроваацил1алиинизший линейный или разветвленныйый остаток,лей,отличаюший сятем,что соей формулы НСООТГХ