Способ получения 2(1н)хиназолинонов

(43) Опубликовано 25.09. 74. Бюлле (45) Дата опубликования описаниц еиь 35(72) Автор, Инос трапе изобретения Ганс ОттИностранная фирма Сандос АГ" (Швейцария)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(1 Н)-ХИНАЗОЛИНОНО или бром ти 1 н, если о Я - фтор, хлор,- фтор,Ц 1 - изопропется .способ получени ов, которые могут на фармацевтической пром 11 редлагазолин йти при 1 ышленно- (1 Н)меднениести. бром, ал иогрупна кил, алкоксил или алкилмами углерода, нитроьная группа и Я ра при Щ, равт 1-4 атофторметил , причем Известен способ получения 2иназолинонов, заключающийся вйствии о-аминобензофенонов сПредлагается способ получениназолинонов обшей формулы 1 ли но 8и о взаимоне мочевиной. я 2(1 Н)-,ожет быть галогеном и при ном могу знача кокс тн 10 1 и или бром, Фа)т с угл фе означа мулы де У - фтор, хлор, блкоксил с 1-4 атомамрифторметил;У ., означает водород алкил или томами угл- алкил с 1 да,перо ллипт или пропарг но О или 1 Своз Соввтских Социалистицеских РеспубликГасудврвтвенный квинтет Воевтв Мнннатрвв СССР вв делан нзобретеннй н аткрытнй(М О 3 алкил или алкоксил с 1-4 атомами углерода, оснокуанный на известной реакции. Способ заключается в том, что соединение общей формулы 3где Й 1, Д , Я и щ имеют приведенные значения,подвергают взаимодействию с фосгеном. щРеакцию проводят при 0-50 С, предпочтительно прц 10-30 С, Реакцию можноо,осуществлять в инертном органическомрастворителе, например в бензоле, толуо"ле или ксилоле, причем предпочтителенбензол. Мольное соотношение фосгена исоединения общей формулы 3. не играетособенной роли, но лучше применять избыток фосгена и проводить процесс в присутствни связывающего кислоту средства, на- ЗОпример карбоната натрия или калия, илитретичного амина, например триалкиламина или пиридина, причем желателен триэтиламин.Выходы целевых продуктов общей формулы 1 составляют 62-85%, их выделяюти ища известными методами,П р и м е р 1 2-Изопропиламино- -метилбензофенонимин (исходное вещество),4-Метил-нитробевзонитрил.Смесь 100 г 4-хлор-З-нитротолуола, 60 г цианида меди и 150 мл днметилацетамида нагревают в течение 4 час 30 мин с обратным холодильниюм. Полученную .ри этом коричневую массу выливают в 1000 мл ледяной воды, фильтруют ее для оучделения осевшего темно-коричневого комплекса меди и разлагают после этого, . обрабатывая 600 мл метиленхлдрида нри перемешивании и комнатной температуре. Перастворимый неорганический продукт отфильтровывают, после чего сушат фильтрат над безводным сульфатом натрия, обрабатывают 5 г активированного угля и 50 гокиси алюминии и опять отфильтровываютдля удаления нерастворимого вещества.Фильтрат испаряют в вакууме досуха, изполученного цри этом сырого кристаллического остатка выделяют после перекрас-60 4таллизации из диэтилового эфира 4-метил- -2-нитробензонитрил т. пл, 96-97 С.о4-Метилантр анино нйтрил.К раСтвору сырого 4-:метйл=2-нитробензонитрила в 1150 мл горячего этанола приливают 290 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь нагреваот до кипения и прибавляют к ней в течение 1 час четырьмя порциями 75 г железных опилок. Полученную смесь нагревают еще 1 час 30 мин с обратным холодильником, охлаждают и фильтруют, после чего концентрируют концентрат в вакууме до объема приблизительно 250 мл. Концентрат разбавляют примерно 1000 мл воды и получают твердый кристаллический . продукт, который после отфильтровывания и промывки на фильтре петролейным эфиором т.кип. 60-80 С) даст 4-метилантраонилонитрил, т.пл. 88-90 .С.2-Иэопропйламиао-метилбензонитрил.Смесь 36 г 4-метилантранилонитрила, 36 г карбоната калия, 0,5 г порошка меди в 120 мл 2-йодпропана нагревают в течение 8 дней при перемешивании с обратным холодильником. Избыток 2-йодпропана испаряют в вакууме и полученный твердый остаток экстрагируют трижды, употребляя по 100 мл метиленхлорнда, Обьедккеееые екстректы фильтруют через 250 г окиси.алюминия и сгущают в вакууме, причем получают 2-изопропиламино- -4-метилбензонитрил в виде низкоплавящегося кристаллического остатка.2-Изоиропиламино-метилбензофенонимин.Раствор 5,22 г 2-изопропиламино- метилбензонитрила в 40 мл диэтилового эфира прибавляют при перемешиванпи в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре к раствору 90 ммоль фенкалитня, растворенного в смеси диэтилового эфира и бензола (1:1). После этого массу перемешивают в течение еще 15 мин н выливают образовавшийся светло-желтый раствор в 200 мл ледяной воды. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрий, испаряют в вакууме досуха и получают сырой 2-изопропиламмно- -4-метилбензофенонимин в виде желтого масла.Зто соединение обрабатывают малиновой кислотой известным образом и получают 2-изопропиламино-.4-метилбензофенонимин-малеат, т. пл. 119-122 оСеП р и м е р 2, 2-Изопропиламино- -метилбензофенонимин (исходное вещество),4-Метил-изопропиламикобензофенои,Смесь 7 г 4-метил-аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл444367 при этом желтое масло растворяют в прибли-. 1 О бензофенон, 152-Изопроп илам и но-метилбензофенонимин.Смесь 2,0 г 4-метил-изопропиламинобензофенона,. 15 мл безводного аммиака (с небольшим содержанием влаги воздуха), 20 25 Предмет изобретения с 1-5 атоанкиги пропар ами угле алк И 31;р ини бро- фтор, хл вно 0 ип ипи, если Й 1ор, бром, анк 1 ы,фто го зопропил,с 1-4 атомафторллетиньпая причем, еси ожет быть га, заместитевыми и разпичор, бром, анкил лко ипи анкин иогруппа ипи три ми углерода, нитргруппа и фц равно ГИ равно 1, то е погеном, а если Или Ц могут быть ными и обозначают одинако фтор, хл или алкокс с омами углерода и обил ил аллеш ы У - фгос 1-4 метил; 52-йодпропана нагревают при перемешиваниис обратным холодильником в течеиие 3дней. Охлажденную реакционную массу раз-,бавляют 200 мл бензола и промывают подва раза водой и солянокислым расгвором,Органическую фазу отделяют, сушат надбезводным сульфат.м натрия и сгущают ввакууме для. удаления бензола. Полученное зительно 10 мл метиленхлорида и хрома-, тлграфируют на колонне, применяя примерно 400 г окиси алюминия и метиленхлорид,причем первая фракции после сгущения ввакууме дает 4-метил-изопропиламино-,и 20 мг хлорида цинка нагревают в закрытом реакционном сосуде из нержавеющейстали в течение 3 дней до 110-120 С.оПосле испарения избыточного аммиака изреакционной смеси перекристаллизовываютостаток из этанола и получают 2-изопропиламино-метипбензофенонимин в видежелтого масла.П р и м е р 3, 1-Изопропил-метил-фенин( 1 Н )-хиназолинон.Реакция обмена с фосгеном, К раствору5 г 2-изопропиламино-метилбензофенонимина, и лученного по примеру 1 или 2, в50 мл бензола прибавляют при 10 оС 60 мл12%-ного раствора фосгена в бензоле.Полученный раствор оставляют стоять ещев течение приблизительно 10 мин прикомнатной температуре и экстрагируюгпосле этого 50 мл 2 н. гидроокиси натрия, После отделения органической фазы,сушки над безводным сульфатом натрия,испарения в вакууме и перекристалпизации из диэтилового эфира получают 1-изопропил-метил-фенил( 1 Н )-хиназолинон, т. пл. 135-137 С, выход 80%.П р и м е р 4. Аналогично способу,приведенному в примерепри прилленении соответствующих исходных веществ внеобходимых количественных соотношенияхнолучаюг следующие соединения;1-метип-фенин( 1 Н ) -хиназонинон,т, пп. 141-143 оС, выход 80%;1-метин-( Ц -хлорфенип) -2 ( 1 Н ) -хииазонинон, т, пн. 122-123 С, выход 76%;1-этип-фенин( 1 Н )-хинзолинон,т. пн. 183-185 оС, выход 82%6-хлор-метил-фенин( 1 Н )-хинааолинон, т. пп. 223-224 С, выход 68%;1-метил-( Д -метоксифенил ) -2 ( 1 Н ) -Способ получения 2(1 Н)-хнназопиноновобшей формулый У,хлор, бром, анкил ини анкок оллами углерода ини грифтор, Кузнецов 65 Изд, рй 0 ТиРаж 506ЦНИИПИ Государствеаыого комитета Совета Министровпо делам изобретений и открытийМосква, 113035, Рауйская иаб 4Предприятие Патент, Москва, Г 59, Бережковская наб.,Заказ 3 ПодписноеСССР 7У - водород, фтор, хлор, бром, алкил или алкоксил с 1-4 атомами углерода,отличающийся тем, что соединение общей формулы. 8Й 1 ЙЙ З и 1 Я имеют приведеннйе значения,подвергают взаимодействию с фосгеномс последующим выделением целевых продуктов известными приемами.2, Способ по. п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс осуществляют в присутствии связывающего кислоту средства.Э, Способ по пп. 1 или 2, о т л н.ч а ю щ и Й с я тем, что процесс ведутв среде инертного органического. раствориотеля при 10-ЭО С,