Способ получения 3-( -аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты

) .С 07 С 101 4 ОБРЕТЕНИ ИСАНИ ЕТЕЛЬСТВУ АВТОРСКОМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГТИЙ(71) Волгоградский ордена ТрудовогоКрасного Знамени политехническийинститут(56) 1. Н. 81 е 11 ег илр., 6 ЪегЧегЫ:пйппдеп щ 1 гоСгор 1 пгцс 1 цг.ХХХХ. Негз 1 е 11 цпд чоп Рег 1 ча 1 оп бег1-РЬепу 1 адавап 1 апв, СЪею, Вег 1 сЬе,1964 97 Р 12, стр. 3488-3492,2. Степанов Ф.Н., Диколенко Е.И.Даниленко Г.И, Адамантан и его про"изводные. Ч 1 Реакции замещения вариладамантанах. - фЖурнал органической химии, т. 2, вып. 4, с. 640643 р 1966,3. Даниленко Г.И Борисович А,Н.,Кохно Э.И., Черепенко Г,И., Протопопова Г.В., Алексевич Я.И. Инсектофунгицидная и бактерицидная активность новых производных адамантана.физиологически активные вещества.Республиканский межведомственный(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (п -АИИНОФЕНИЛ) АДАИАНТАН-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повьааения выхода целевого продукта, 3-оксиадамантан-карбоновую кислоту конденсируют ацетанилидом в среде серной кислоты при мольнсм соотношении ацетанилнда, 3-оксиадамантан-карбоновой кислоты и серной кислоты, равном 1:(0,5-0,6):(9,1-7,2), и 50- 60 С с последующим гидролизом полученной 3-(и -ацетаминофенил)адамантан-карбоновой кислоты при кипячении с соляной кислотой и упариванием, а затем нейтрализацией щелочью и осаждением целевого продукта соля-ной кислотой.Изобретение относится к области ф синтеза производных адамантана, а именно к новому способу получения 3-(и-амннофенил)адамантан-карбоновой кислоты, используемой н качестве полупродуктов для синтеза 5 биологически активных вещестн.Известен способ получения п -амннофенилпроизнодных адамантана, в частности п-аминофениладамантана, путем восстановления водородом при атмосферном давлении п -адамантил- нитробензола в присутствии никеля Ренея в среде диоксана с выходом до 50 13 или н среде меТанола при данлении в присутствии никеля Ренея с выходом 90,7 121.Однако необходимость предварительного нитрования для получения соответствующих исходных веществ, невысокий выход целевого продукта н первом случае и сложность аппаратурного оформления при гидриронании водородом при поньиаенном давлении во нтором случае снижают эффективность этих способон.Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 3-(П-аминофенил)адамантан-карбоновой кис.лоты путем бромирования адамантана с последующим фенилированием полученного продукта бензолом в присут- З 0 стнии хлорног железа, нитрованием азотной кислотой н среде серной кислоты, дальнейшим бромированием, карбоксилированием смесью муравьиной и серной кислот (10 ч, при 10 С) и вос"35 становлением водородом в присутствии никеля Ренея с выходом целевого продукта, считая на исходный адамантан, около 26 ГЗ (.Недостатками известного способа 40 являются его многостадийность (6 стадий), низкий выход целевого продукта (26), сложность аппаратурного оформления, использование дорогостоЯщих катализаторов (никель Ренея)45 большое количество разнообразныХ от- ходов.Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается новйм способом получения 3-(и-аминофенил)адамантан-карбоновой кислоты путем конденсации ацетанилида и 3-оксиадамантан-карбоновой кислоты при 50-60 фС в среде серной кислоты при мольном соотношении ацетанилид: 3-оксиадамавтан-карбоновая кислота: серная кислота 1:(О, 5-0,6):(9,1-7, 2) с последующим гидролизом полученной 3-(и-ацетаминофенил)адамантан-кар . боновой кислоты при кипячении с соляной кислотой и упариванием, а за" тем нейтрализацией щелочью и осаждением целевого продукта соляной .кислотой. 65 Упрощение процесса достигается за счет уменьшения числа стадий и замене сложных химических реакций бромирования, нитронания, восстановления на более простые - гидролизи нейтрализацию, не требующих сложного аппаратурного оформления и реагентов.Повышение выхода целевого продукта наблюдается эа счет использования метода синтеза 3-(п -аминофенил) адамантан-карбоновой кислоты путем конденсации ацетанилида с 3-оксиадамантан-карбоновой кислотой, идущей с высоким выходом, а также за счет применения высокоэффективных реакций гидролиза и нейтрализации.Новый способ получения 3-(и-аминофенил)адамантан-карбоновой кислоты обладает рядом преимуществ перед известным. Сравнение предлагаемого и известного способов приведено в таблице.Из схем, приведенных в таблице видно, что н целом, исходя из адамантана, получение 3-(и-аминофенил)адамантан-карбоновой кислоты достигается эа 5 стадий (против 6) с выходом в 2,23 раза выше, чем н известном случае.П р и. м е р 1. А. Синтез 3- (о-ацетаминофенил) адамантан-карбононойкислоты,. В реактор, снабженный мешалкой,обратным холодильником и термометром, загружают 110 мл (1,92 моль) НЯО 4(93-94) и затем при перемешивании порциями добавляют сначала 32 г (0,24 моль) ацетанилида, а затем 25 г (0,13 моль) 3-оксиадамантан-карбоновой кислоты. Мольное соотношение - ацетанилид: 3-оксиадамантан"карбононая кислота: серная кислота 1:0,5:8,0Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-бООС в течение 5 ч. Затем смесь выливают на 500 г льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной кислотой. Выход (27 г) количественный. Т 233,5- 235 С.Найдено, : С 72,0, Н 7,28 И 4,20.С 9 Н ,НО 3Вычислено,С 72,52, Н 7,34,Н 447.Б. Синтез гидрохлорида 3-(и-аминофенил)адамантан-карбоновой кислоты.В трехгорлый реактор, снабженныймешалкой, термометром и обратнымхолодильником, помещают 27 г(О, 086 моль) 3-(и-ацет ,1 инофенил)адамантан-.1-карбоновой кислоты,600 мл концезнтрированной НС 1 (д = 1,18 г/см ), 600 мл дистиллированной воды и кипятят при перемешиваиии в течение 10 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме иС 1 ч Н ИОуВычислено, : С 75,28, Н 7,75, И 5,17. 25П р и м е р 2 А. Синтез 3-(и "ацетаминофенил)адамантан-карбоновой кислоты.В реактор, снабженный мешалкой и термометром, загружают 100 мл (1,73 моль.) Н 2 ЯО, (93-94) и затем При перемешиваний порциями добавляют сначала 32 г (0,24 моль) ацетани. - лида, а затем 25 г (0,13 моль) 3-оксиадамантан-карбоновой кислоты, Мольное соотношение " ацетанилид:3- оксиадамантан-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,5:7,2. Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-60 С в течение 5 ч. Затем смесь выливают на 500 г 40 льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной кислотой. Выход 25,0 г (92) . Т, 234-.235 С.Найдено, : С 72,24, Н 7,23, 45 Н 4,23. 30 С 1 Н 23(ЯОЗ,Вычислено, : С 72,52, Н 7,34,Б 4,47Получение гидрохлорида 3-(и-амино фенил)адамантан-карбоновой кис"лоты и 3-(и -аминофенил)адамантанкарбоновой кислоты проводился аналогично описанному в и. Б и В примера 1. 55П р и м е р 3 А. Синтез 3-(иацетаминофенил)-адамантан-карбоновой кислоты.В реактор, снабженный мешалкойи,термометром, загружают 110 мл(1,92 моль) НЯО(93-94) и затемпри перемеьиваний порциями добавляют сначала 28 г (0,21 моль) ацетасухой остаток промывают ацетоном.Выход целевого продукта 95.Тпл 265267 ОС (с разложением) .В. Синтез 3-(и-аминофенил) адамантан-карбоновой кислоты.В реактор, снабженный мешалкой,вносят 18,5 (0,06 моль) гидрохлорида 3-(и-аминофенил) адамантан-карбоновой кислоты и 30 мл дистиллированной воды, а затем при перемешивании и 20-25 С порциями вносят 10раствор 13 г КОН (0,23 моль) в 15 млдистиллированной воды. Перемешиваниепродолжают в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь отфильтровывают от механических примесей и целевой продукт выделяют высаживаниемконцентрированной соляной кислотойдо рН 6,8-7,0 по рН-метру, Выходпродукта - количественный, Тп 190191,5 С. 20Найдено, ; С 75,38, Н 7,79,. И 5,02,нилида, а затем 25 г (0,13 моль) 3-оксиадамантан-карбоновой кис-, лоты, Мольное соотношение - ацетанилид: 3-оксиадамантан-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,6:9,.1. Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-60 С в течение 5 ч. Затем смесь выливают на 500 г льда и выпавший осадок пере- осаждают из щелочного раствора соляной,кислотой. Выход 24,3 г (90). Т пл 234 235 СНайдено, : С 72,37, Н 7,38, И 4,58.С,ц Н зИОЗВычислено, : С 72,52, Н 7,34, И 4,47.Получение гидрохлорида 3-(и -аминофенил)адамантан-карбоновой кислоты и 3-(и-аминофенил)адамантанкарбоновой кислоты проводится аналогично описанному в п, Б и В примера 1.Сравнение известного и предлагаемогг способов позволяет сказать, что новый путь синтеза 3-(ь-аминофенил)адамантан-карбоновой кислоты является более рациональным, так как в нем используются простые, доступные и.дешевые реагенты, такие как Н ЯО, НАВОЗ, ацетанилид, НС 1, выходй целевых продуктов на всех стадиях 70-90. Синтез 3-(и-ацетаминофенил)адамантан-карбоновой кислоты и последующий гидролиз с нейтрализацией являются простыми и безопасными процедурами, порядок проведения которых хорошо известен.В отличие от этого синтез 3-(з-аминофенил)адамантан-карбоновой кис" лоты по известному способу сопряжен с целым рядом опасных реакций: бромирования, нитрования, восстановления, требующих использования дорогостоящих и редких реагентов, сложного оборудования, сопряжен также со сложной работой по выдеЛению целевых продуктов по всем стадиям. При этом образуется большое число разнообразных отходов. По предлагаемому способу ос ровным отходом будет разбавленный раствор серной кислоты, который легко может быть нейтрализован. Кроме того, необходимо отметить, что эффективность нового способа в части использования времени может оказаться еще ваде, если учесть, что процессы вЫделения целевых продуктов по стадиям в предлагаемом методе (фильтрация, разбавление) намного проще, чем в известном (экстракция, нейтрализация тиосульфатом, перекристаллиэация).1068420 Схема синтеза ОО 6 И ЕЗО, чван; 3,ю 5 МИиН,.щВаеЮ ФЪ ВПз Вв аГ 26,2 Андионевич Корректо Сост Техр Билак Тираж КИПИ Госуд по делам и 5, Москва,3 Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проект едактор С, ПатруюаеЕеакав 11388/19В витель Г.д Ж.Кастел414рствеиногообретенийЖ-З 5, раук,Подписноеомитета СССРоткрытийая наб., д. 4/5