Способ получения хлорпропамида

Союз Сооетских Социалистических РеспубликМ. Д, Явлинский, М, Л. Дворкина, К. Д. Васильева и Т. П, Гол ретения 1) Заявител арьковскге производственное .химико-фаобъединение Здоровье ЛОРПРОПАМИ Изобр ванному алкилсулпамида, и тике в к рата. етение оспособуьфомочевспользуеачестве ан носится к усовершенс получения замещен н, в частности хлорп ого в медицинской пр тидиабетического пре ро к(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН Известен способ получения замещенных . алкилсульфомочевин аутем конденсации алкилсульфомочевин с соответствующими алкпламинами или их солями, в частности Х-бутилЮ-и-толуолсульфомочевины (бутамид), которая является техническим эквивалентом хлорпропамида, поскольку представляет собой соединение того же гомологического ряда, что хлорпропамид, и 15 оказывает на организм то же фармакологическое действие при достижении аналогичного терапевтического эффекта 11. Данный способ позволяет сократить длительность технологического процесса и упрос тить его за счет исключения стадии получения алкилсульфоуретанов, Однако этот способ не обеспечивает стабильности выхода конечного продукта. Наряду с этим при такой схеме синтеза в качестве побочных 25 продуктов образуется соответственно аммиак или уксуснокислый аммоний в зависимости от используемых исходных веществ. Уксуснокиелый аммоний гидролизуется до аммиака и уксусной кислоты, которые, попадая в трубы, вновь вступают в реакцию с образованием исходного уксусно- кислого аммония. Последний, осаждаясь в трубах, забивает их, что может привести к аварийной ситуации, В случае образования аммиака происходит загрязнение атмосферы,Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ получения хлорпропамнда, заключающийся в конденсации экви молекулярных количеств и-хлорбензолсульфомочевины с сернокислой солью ч-пропнламина в кипящем тодуоле. Затем отделяют технический продукт, для чего к полученному раствору добавляют воду для промывки от сульфата аммония, отделяют водный слой и оставляют толуольный слой для кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают толуолом и сушат.Для получения чистого препарата тех нический хлорпропамид растворяют в 85%-ном изопропиловом спирте при температуре не выше 9 УС, и затем осаждают целевой продукт при добавлении равного объема воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат.Выход целевого .продукта 77% (от теории) 2. Однако технологически данныйспособ несовершенен, поскольку предусматривает операции по выделению технического продукта - кристаллизацию, фильтрацию, сушку. Перечисленные операциипроводят в среде толуола, пары которогозагрязняют воздух рабочих помещений иатмосферу,К тому же известный способ предусматривает перекристаллизацию техническогохлорпропамида пз изопропилового спирта,а как показали проведенные испытания,большие потери препарата, особенно приосуществлении способа в промышленноммасштабе, связаны именно со способностьюсвободного хлорпропамида легко гидролизоваться при нагревании его в водно-спиртовых растворах. С этим же связано и некоторое ухудшение качества получаемогопрепарата за счет присутствия в нем небольших количеств продуктов гидролиза, аименно и-хлорбензолсульфомочевины и ахлорбензосульфамида.Целью изобретения является упрощениепроцесса п повышение выхода целевогопродукта.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения хлорпропамида, состоящим в конденсации п-хлорбензолсульфомочевины с сернокислой солью ипропиламина в среде толуола при кипенииреакционной среды, затем реакционнуюмассу обрабатывают водой и отделенныйорганический слой обрабатывают 5 -7 О/о-ным водным раствором щелочи с последующим нагреванием полученного раствора до 70 - 80 С и выдержкой при этойтемпературе 30 - 35 мин, после чего в охлажденный раствор добавляют 85 О/о -ныйизопропиловый спирт и полученный щелочно-спиртовый раствор обрабатывают концентрированной минеральной кислотой,Отличительными признаками являетсято, что выделенный органический слой обрабатывают 5 - 7% -ным водным растворомщелочи с последующим нагреванием полученного раствора до 70 - 80 С и выдержкойпри этой температуре 30 - 35 мин, послечего в охлажденный раствор добавляют85/о-ный изопропиловый спирт, а затем полученный щелочно спиртовой раствор обрабатывают концентрированной минеральнойкислотой.Предпочтительно в качестве минеральной кислоты используют серную илп соляную.В реактор загружают эквимолекулярные количества и-хлорбензолсульфомочевины и сернокислой соли н-пропиламина, полученной предпочтительно из очищенногон-пропиламина или из технического н-пропиламина, полученного по реакции Гофмана из масляной кислоты, Туда же загружают толуол и реакцию конденсации осуществляют в кипящем толуоле в течение2 ч. Затем реакционную массу в реакторе 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 обрабатывают разбавленным раствором едкого натра. Полученный водный раствор натриевой соли хлорпропамида содержит также в качестве йримесей натриевые соли и-хлорбензолсульфамида и п-хлорбензолсульфомочевины.Для очистки от примеси и-хлорбензолсульфомочевины полученный водный раствор подвергают нагреву до 70 - 80 С и выдерживают при этой температуре до полного гидролиза л-хлорбензолсульфомочевины в и-хлорбензолсульфамид. Остатки толуола удаляют продувкой воздухом, а красящие примеси - обработкой раствора активированным углем. Далее во избежание гидролиз а раствор охлаждают до 20 - 25 С, смешивают с 85%-ным изопропиловым спиртом в соотношении 1: 1 и для осаждения свободного хлорпропамида добавляют к нему минеральную кислоту до кислой реакции. При этом примесь и-хлорбензолсульфамида остается в водно-спиртовом фильтрате, поскольку ее растворимость значительно выше, чем растворимость свободного хлорпропамида.Выпавший осадок хлорпропамида отфильтровывают, промывают изопропилогым спиртом, затем водой и сушат,Г 1 р и м е р. Для осуществления реакции конденсации кипятят 2 ч 80 кг л-хлорбензолсульфомочевины в 160 л толуола с 44 кг сернокислой соли н-пропиламина, охлаждают до 70 - 80 С, промывают толуольный слой 80 мл воды для переведения сульфата аммония в водную фазу и водный слой отделяют. Полученный хлорпропамид извлекают из толуольного раствора 320 л 6%-ного раствор едкого натра.Раствор натриевой соли хлорпропамида отделяют от толуольного слоя, добавляют туда 1,6 кг активированного угля, продувают воздухом, нагревают до 70 - 80 С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин.Суспензию пропускают через фильтр для отделения от активированного угля, охлаждают до 20 - 25 С, смешивают сравным количеством 85 О/, -ного изопропилового спирта и подкисляют концентрированной серной кислотой до кислой реакции.Выпавший осадок хлорпропамида отфильтровывают, промывают 43 О/о-ным изопропиловым спиртом, затем водой и высушивают.Выход хлорпропамида составляет 80 кг, т. е. 85 О/о от теоретического количества против 77 О/о по способу-прототипу.Таким образом, предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта.Способ технологически прост, поскольку позволяет не только исключить операции по кристаллизации, фильтрации и высушиванию промежуточного технического продукта, связанные с работой с летучим и ток810682 Формула изобретения Составитель В. ЖидковаТехред И, Пенико Корректор И. Осиновская Гедактор Е. Хорина Заказ 222/226 Изд. Мо 223 Тираж 448 Подписное НПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. Патент сичным органическим растворителем, но и предусматривает проведение процесса в водных растворах, позволяет сократить технологический цикл при получении 1 кг хлорпропамида в 2 раза. 1.Способ получения хлорпропамида путем конденсации п-хлорбензолсульфомочевины с сернокислой солью нпропиламина в среде толуола при кипении с последующим,выделением целевого продукта путем обработки реакционной массы водой с отделением органического слоя, о т л и ч а ющи й с я тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, выделенный органический слой обрабатывают 5 - 7-ным водным раствором щелочи с последующим нагреванием полученного раствора до 70 - 80 С и выдержкой при этой температуре ЗО мин, после чего в охлажденный раствор добавляют 85 оо ный изопропиловый спирт, затем полученный щелочно-апиртовой раствор обрабатывают концентрированной минеральной кислотой.2, Способ по и. 1, от л и ч а ю щи йс я 1 О тем, что в качестве минеральной кислотыиспользуют серную или соляную. Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:15 1. Патент ФРГ Мв 1143805, кл. 12 о 17/03,опублик. 1964.2. Авторское свидетельство СССРМв 21 б 919, кл. С 07 С 103/72, 1966 (прототип).