Способ получения -кетофосфонатов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 07.1273(32) 081272 осударстненный комите СССР но делам изобретений и открытий(33) США 31 ДК 66171 .07 (088.8) 151279. Бюллетень УЙ 46 Дата опубликования описании 15.127 2) Авторы Иностранцыизобретения Ганс-юрген эрнст Гесс (ФРГ и томас кен(США) ностранная фирмПфайэер Инкф (США) 7 Ц Заявите ТОФОСФОНАТ ИЯ ПОСОБ П эшим алкоксилом 2 е число 0-5, эачто диметилметилт взаимодействиюобщей формулы 51 к,укаэанные значения,собой низший алкил. шим алкилом в .ннданил, и, ключающийс Фосфонат п со сложнымА - (СН где А и и, А 1 к предс Изобретение относится к способу получения новых -кетофосфонатов, которые могутнайти применение в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных веществ для получения новых аналогов природных простагландинов.Известен способ получения 5-кетофосфонатов конденсацией фосфоната со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, например н-бутллития, при охлаждении,. в атмосфере инертного газа.Целью изобретения является разработка способа получения новых Р-кетофосфонатов, простагландины на основе которых обладают улучшенными свойствами. или .ницелов томдвергаюфиромимеютвляет 2 Предложенный способ более подробно осуществляют следующим образом.Раствор диметилметилфосфоната в тетрагидрофуране охлаждают до -78 Св атмосфере сухого ,азота, послечего по каплям, постепенно добав-.ляют в него н-бутиллитий, После перемешивания по каплям добавляютсложный эфир формулы Т. После выдержкив течение 3-4 ч при температуре ф -78 С смесь нагревают до комнатнойтемпературы, нейтрализуют уксуснойкислотой и выпаривают в роторноМиспарителе до образования белого геля. Желатинообразный материал экстраф 5 гируют водой, после чего водную фазуэкстрагируют хлороформом, органические экстракты собирают вместе,промывают, сушат и. концентрируют сполучением целевого продукта.8 П р и м е р 1. Диметил-оксов (2-инданил)этилфосфонат) . Поставленная цел обом получения бщей Формулы 1 достигается сптофосфонатов 0,3) четкий резонанс о каплям в тескоростью при не превышает тельных 5 мин мйературе -78 С 14,0 г (73 ф 5 ммоинданилацетата ри которой реак"-78 СперемР добора н одимеРа в ешив-бу Раствор 20,4 г (164 ммоля) диметилметилфосфоната в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают,цо -78 С в а.тмосфере сухого азота, В перемешиваемый фосфонатный раствор добавляют 82,6 мл 2,25 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в течение 20 мин с такой скоростью, при которой иоключается возможность повышения температуры выше . - 65 фС. После дополнительного перемешивания в те" чение 5 мин при -78 ОС по каплям со скоростью, позволяющей поддерживать температуру ниже - 70 ОС в течение 20 мин добавляют 14,0 г (73,5 ммоля) этил"5,б-диметокси-инданил-карбоксилата. По истечении 1,0 ч выдержки при - 78 С реакционной смеси дают нагреться до комнатнойтемпературы, затем ее нейтрализуют 20 мл уКсусной кислоты и выпаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Желатинообразный мате риал зкстрагируют 50 мл воды, водную Фазу экстрагируют порциями,по П Р и м е Р 2. Цимети-3-(2-инданил)пропилфосф Раствор 20,4 г (164 мм тилметилфосфаната) в 200 гидрофурана охлаждают до атмосфере сухого азота. ваемый Фосфонатный раств ляют 82,6 мл 2,25 М раст75 метиленхлорида (всего 4 порции), собирают органические экстракты и промывают 75 мл, воды, высушивают над сульфатом лагния и концентрируют в вакууме водоструйного насосаПолучают сырой остаток, который перегоняют т,кип, 150-160 С при 0,1 м Рт.ст) с получением 17,0 г (86,4 Цдиметил- -оксо-(2-инданил) -этилфосфоната,На спектре ЯМР (СЗСГ, ) перегнанного продукта имелся синглет. 7,15 Едля ароматических протонов, дублет при: 7,76 Ю ( Э -11 сПз) для ОСН 3, синглет при 3,25,Р для бензиловых протонов, дублет при 3,18 Р ( д -23 сПз) для РСН и искаженный триплет при 3,18 Ф2 СЛз),пЛЯ СНСО Анадогично примеру 1, используя соответствующие сложные эфиры Формулы ю, получают целевые продукты .Формулы 1.В таблице приведены температуры .кипения и данные ЯМР-спектроскопии полученнЫх продуктов. 70 Я), 2,93 (д), 2;2 75(д)3,08(д)253( тиллития в гексане и ение 20 мин с такой О которой температура"65 С. После дополни перемешивания при те по каплям добавляют ля) 5,б-диметоксис такой скоростью, пционная температура остается ниже -70 С "(20 мин). По истечении 1,0 ч выдержки при -78 С реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, после чего ее нейтрализуют добавлением 20 мл уксусной кислоты и выпаривают в роторном испарителе с получением белого геля, Жела" тинообразный материал экстрагируют 50 мл воды, затем водную фазу экст рагируют 4 раза порциями по 75 мл метиленхлорида, собранные органические экстракты промывают 75 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме водоструйного насоса с получением сырого остатка. Остаток перегоняют и получают 14,3 г (6,9) диметил-оксо"3- в (2-инданил)пропилфосфоната.ЯМР ( СРС 6, ) перегнанного продукта имеет синглет 711 для ароматических протонов, дублет 3, 75 б 2 О( Э ".1,5 сПз) для ОСН, и дублет 3,076 ( .ДсПэ) для РСНП р и м е р 3. Диметил-оксо"2- - 2(Р,2,3,4-тетрагидронафтил) этилфосфонат, 25Раствор 20,4 г (164 ммолей) диметилметилфосфоната в 200 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. В перемешиваемый Фосфонатный раствор добавляют 82,6 мл 2,25 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям втечение 20 мин с такой скоростьюпри которой температура реакциине превышает -65 С. После дополни" 35 тельных 5 мин перемешивания при температуре -78 С по каплям добавляют 14,0 г (73,5 ммоля) метил-Р,2,3,4-тетрагидронафтилкарбок-, .силата с такой скоростью, при ко- .",4 О торой реакционная температура остается ниже -70 С (в течение 20 мин)По истечении 1,0 ч выдержки при температуре -78 С реакционной смеси дают нагреться до комнатной темпеРатуры, Нейтрализушт добавлением20 мл уксусной кислоты и выпариваютв роторном испарителе с получением белого геля. Желатинообразный ма- . териал собирают с помощью 50 мл воды, а водную Фазу экстрагируют 4 раза метиленхлоридомпорциями по 75 мл собирают органические экстракты, промывают их 75 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Полу чают сырой остаток, который перегоняют с получением 20,5 г (99) ди- метил-оксо-2(Р,2,3,4-тетрагидронафтил)этилфосфоната.60ЯМР (СРС 6 ) перегнанного продукта имеет синглет 7,096 для ароматических протонов дублет 3,778( 3 -11 сПз) для ОСНи дублет 3,24 сГ ( 3 -22,5 сПз) для РСЦ,П р и м е р 4Диметил-оксо-2-(8-1,2,3,4-тетрагидронафтил)этклфосфонат,Раствор 20,4 г (164 ммолей) диметилметилфосфаната в 200 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до-78 С в атмосфере сухого азота. Вперемешив.=.емый фосфонатный раствор.добавляют по каплям в течение 20 мин82,6 мл 2,25 М раствора н-бутиллитияв гексане с такой скоростью, прикоторой реакционнаятемпературане превьшает -65 С. После дополниельных 5 мин перемешивания при-78 С по каплям добавляют 14,0 г(73,5 ммоля) метил-8-1,2,34-тетрагидрснафтилкарбоксилата с такойскоростью, при которой реакционнаятемпература остается ниже -70 Св течение 20 мин. По истечении1;0 ч выдержки при -78 С реакционнойсмеси дают нагреться до комнатнойтемпературы, нейтрализую добавлением 20 мл уксусной кислоты и выпаривают в роторном испарителе с.получением белого геля. Желатинооб"разный материал собирают с помощью50 мл воды, а водную фазу 4 разаэкстрагируют,метиленхлоридом порция"ми по 75 мл, собирают органическиеэкстракты и промывают 75 мл воды,сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме водоструйногонасоса. Получают сырой остаток, который перегоняют с получением 20,5 г-тетрагидронафтил) этилфосфоната.яМР ( СЭс перегнанного продуктаимеет синглет 7,08 для ароматических протонов, дублет 3,77 Ю (ЭсПз)для ОСйи .дублет 3,238( Э -22,5 сПз)для РСНФормула изобретенияСпособ поучения -кетофосфонатовобщей Формулы 1Цд-(СН,- С-СН; Росн,где А - циклоалкил СЗ- Со 1-адамантил 2- -норборнил, 2-(1,2,3,4-тетрагидронафтил), незамещенный или замещенный галоидом, трифторметилом,низшим алкилом или низшим алкокси лом 2-инданил, и-целое число 0 - 5,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что диметилметилфосфонат подвергают взаимодействию со сложным эфиром общейформулы ЙА. - (СН) СООА 1 кгде А и и - имеют указанные значения, А 1 к - представляет собой низший алкил.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявке.Р 2170659/04, кл. С 07 Р 9/40, 1972