Способ получения сиднонилинов

ОПИЮ ИЗОБР Сфюа СеветскихСециалистическихРеспублик п 1169 ООО 8 К АВТОРСКОМУ СВМДЕТЕДЬСТВУ(22) Заявлено 2611.75 (2 Ц 2190480/23-04с присоединением заявки Но(51)М. Клг С 07 С 131/00 Государственный комнтет СССР по делам нзобретеннй н открытнй( 71) Заявителиинститут им. Серго Орджоникидзе и Институт биофизикиМинистерства эдравоохранения СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИДНОНИМИНОВ Изобретение относится к новому способу получения Н-замешенных производных сиднонйминов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и находят применение. в медицине в качестве лекарственных препаратов .Известен лишь один способ получения солей сиднониминов действием кислот на и-нитроэопроизводные нитри лов Н-замешенных .-аминокислот 11,(21,Основания сиднониминов крайне неустойчивы, в свободном виде их выделить до сих пор не удалось, так как при действии на соли сиднониминов 5 щелочных реагентов сиднониминовый цикл быстро раскрывается.Б-Экэозамещенные сиднонимины по-, лучают, исходя иэ солей сиднониминов действием ацилирующих агентов при 20 охлаждении в присутствии основания для связывания солеобраэующей кислоты в среде растворителя или разбавителл,такого, как вода, спирт, эфир, тетрагидрофуран 3). 25Таким путем, действием кислот на Ю-нитрозопроиэводные И-замещенных аминоацетонитрилов получены все из- вестные соли и из них И-экзопроизводные сиднониминов. 30 Однако при действии кислот на Ю-нитроэопроиэводные М-замещенныхаминоацетонитрилов часто протекаетпобочная реакция денитрозирования,что значительно снижает выход солисиднонимина.Препаративную циклизацию И-нитрозопроизводных И-замешенных аминоацетонитрилов проводят, как правило,под действием безводных растворовхлористого в одорода в эфире или с пирте, что. усложняет технологию процесса.Так как соли сиднониминов растворимы лишь в воде и ограниченно растворимы в спиртах, при ацилировании вуказанных растворителях в присутствии оснований ацилирующий агент реагирует с растворителем, и поэтомуацилирующий агент берут в значительном избытке, а целевой продукт оказывается загрязненным продуктами побочных реакций; с некоторыми особореакционноспособными ацилирующимиагентами реакцию провести вообще неудается,Под действием щелочного реагентапроисходит побочное размыкание сиднониминового цикла в солях, что снижает выход целевого продуктаПо известному способу выход целевого продукта обычно не превышает50, в частности выход И-фенилкарбамоил"3-(-фенилизопропил)-сиднонимина составляет 41.Цель изобретения - упрощение процесса и повышение вьжода целевого5продук та.Поставленная цель достигается засчет тоГо, что Ч-нитрозопроизводныеИ-замещенных аминоацетонитрилов непосредственно подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом в средеорганического растворителя в присутствии третичного амина, например триэтиламина, взятого в количестве 18 молей на 1 моль исходного соедк ения, предпочтительно 1 моль на 1 мольисходного соединения.В качестве ацилирующего агентаможно использовать ангидриды, хлорангидриды кислот, изоцианаты и т.д 20а в качестве органического растворителя толуол, бенэол, хлорбензол, нитробенэол, дихлорэтан, предпочтительно бенэол, толуол, дихлорэтан, особенно бензол и толуол, так как целевой продукт, в отличие от исходныхвеществ, очень плохо растворим в нихи выпадает в осадок в чистом виде,что облегчает выделение целевого продукта. ЭОВ зависимости от активности ацилирующегоагента процесс проводятпри нагревании или без нагревания.В результате реакции, проходящейс высокой скоростью и однозначно, 35целевые продукты получают с высокимвыходом (до 98).Выделение целевых продуктов проводят известными приемами,Кроме того, И-нитрозопроизводные 4 ОИ-замещенных аминоацетонитрилов можно испольфовать не только в чистомвиде; посде нитроэирования М-заме - щенного аминоацетонитпила образбвавшееся И-нитрозопроизводное извлекаютподходящим растворителем и непосредственно в этом же растворителе проводят взаимодействие с ацилирующимагентом,П р и м е р 1. Раствор 1,5 г,.И-нитроэо-адамантиламино)-ацетонитрила в 15 мл сухого бенэола обрабатывают 0,84 мл фенилизоцианата и102 мл триэтиламина, нагревают до50 С, выдерживают 3 ч при этой темРпературе и отфильтровывают осадок. 55Выход И-фенилкарбамоил-(1(- -адамантил)-сиднонимина 2,2 г (95);т.пл. 194-195 С (разл).Найдено,%: С 67,16; Н 6,50;Н 16,10. 6 ОВычислено,: С 67,60; Н 6,56;Н 16,60.П р и м е р 2. К раствору 5 гИ-нитроэо-( р-фенилизопропиламино) --ацетонитрила в 70 мл сухого бензолаприбавляют 6,7 мл триэтиламина и5,95 мл уксусного ангидрида, выдерживают 3 ч при 50 С, упаривают досуха, остаток растирают с эфиром иполучают 5,3 г (8 3,5) И-ацетилв (-фенилизопропил)-сиднониминаоУт.пл. 98-99 С,Найдено,: С 63,46; Н 6,18;И 17,04,С,НЫ О .Вычислено,%: С 63,60; Н 6,16;И 17,12.П р и м е р 3. Раствор 10 г И-нитрозо-(Р-фенилизопропиламино)-ацетонитрила в 200 мл сухого бенэола обрабатывают 6,5 мл фенилизоцианата и 6,9 мл триэтиламина.Перемешивают 3 ч при 50 С, отофильтровывают осадок И-фенилкарбамоилфенилизопропил)-сиднонимина. Выход 15,3 г (98); т.пл. 132"133 С (разл.).Аяалогичным образом, используявместо триэтиламина 25 мл диметилбензиламина или 30 мл И-метилморфолина, получают И-фенилкарбамоилв (-фенилизопропил)-сиднонимин практически с количественным выходом.П р и м е р 4. Раствор 1 г Б-нитрозо-И-фениламинофенилацетонитрила в 10 мл сухого бензола 1,15 млтриэтиламина и 0,49 мл хлористогобензоила перемешивают 3 ч при 50 С,упаривают досуха, остаток обрабатывают сухим эфиром.Выход И-бензоил,4-дифенилсиднонимина 0,87 г (60); т.пл. 185-187 С(разл.).Найдено,: С 73,75; Н 4,46;И 11,73,Сг Нбньсг.Вычислено,: С 73,90; Н 4,44;И 12 31П р и м е р 5, 14,9 г ацетонциангидрина в 13,8 мл 35,7-ногоформалина и 1,6 мл 19-ного водного;раствора карбоната калия перемешивают4 ч при 20 С (рН 8-9), добавляют покаплям (в течение 45 мин) 25,8 г93,4-ного -фенилиэопропиламина, нагревают, выдерживают 2 ч при 50 Си охлаждают до 20 СДобавляют 85 мл толуола, перемешивают и отделяют органический слой.Водны слой экстрагируют 15 мл толуола. Толуольные слои (содержат24,7 г или 89 ) -фенилиэопропиламиноацетонитрила) подкисляют 4-ной со- .ляной кислотой при 3"5 С до рН 2-3,после выдержки обрабатывают раство"ром 13 г нитрита натрия в 17 мл водыопри 3-5 С и рН 2-3 в течение 1,5 ч.Перемешивают 2 ч, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 2 х 15 мл толуола, объединенныеорганические слби сушат безводнымсульфатом натрия, обрабатывают 0,7 г690008 ФоРмула изобретения Составитель С. Плужнов Редактор Т. Шарганова Техред З,фанта Корректор Г. Назарова ФТираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 5904/21 Филиал ППП фПатент., г, Ужгород, ул, Проектная, 4 активированного угля, фильтруют и промывают 3 х 20 мл толуола, к суммарному сухому экстракту нитрозопроизводного добавляют 20,5 г 98-ного фенилизоцианата и 16,9 г триэтиламина, выдерживают 3 ч при 50 ОС охлажФ 5 дают, отфильтровывают осадок, промывают толуолом, сушат и получают 39,4 г (77,2) И-фенилкарбамоил- -(-фенилизопропил)-сиднонимина. Выход дан в расчете на -фенилиэопропи О ламин. После перекристаллизации из изопропилового спирта выход 69,4; т.пл. 134-135 С (Разл.).П Р и м,е р б. К раствору 10 г И-нитроэо-И-(-фенилиэопропил)-аминоацетонитрила в 200 мл сухого дихлорэтана добавляют 6,5 мл фенилизоцианата и 6,9 мл сухого триэтиламина, выдерживают 6 ч при 50 С. После обрабЫтки известными способами (упаривание досуха в вакууме, кристаллизация остатка иэ изопропанола) получают И-фенилкарбамоил-(-фенилизопропил)-сиднонимин почти с количественным выходом. 1. Способ получения сиднониминовиз И-нитрозопроизводных И-замешенных 30 аминоацетонитрплов с применением реакции ацилирования, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, И-нитроэопроизводные И-замешенных амнноацетонитрилов непосредственно подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом в среде органического растворителя в присутствии третичного амИна.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в. качестве орга-нического растворителя используют бензол, толуол или дихлорэтан.3, Способ по и. 1, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин в количестве 1-8 молей на 1 моль исходного продукта, предпочтительно 1 моль на 1 моль исходного продукта,Источники инфоРмацииупринятые во внимание при экспертизе1. Авторское свидетельство СССРУ 437762, кл. С 07 П 41/00, опублик17,02,652. Яшунский В,Г. и др. СинтезЗ-алкилсиднониминов, ЖурналВХОим. Менделеева, 8, Р 5, 583, 1963.3. Патент Англии Р 962293,кл. С 2 С, опублик. 01.07.64.(прототип),